DOI: https://doi.org/10.3892/br.2025.1991
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40420974
تاريخ النشر: 2025-05-13
المؤلف: Ziyang Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تستعرض المراجعة دور الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) في إصابة نقص تروية القلب وإعادة التروية (MIRI)، مع تسليط الضوء على الطبيعة المزدوجة لعملية NETosis. تتكون NETs، التي تشكلها العدلات المنشطة، من الكروماتين المفكك وبروتينات الحبيبات، وتؤدي وظائف أساسية في احتجاز مسببات الأمراض وتنظيم المناعة. ومع ذلك، فإن تكوينها مرتبط بتفاقم الالتهاب وتلف الأنسجة خلال MIRI، بشكل أساسي من خلال تعزيز موت خلايا القلب (apoptosis) وإضعاف وظيفة الأوعية الدموية. تناقش المراجعة استراتيجيات علاجية متنوعة تستهدف NETosis، مثل تثبيط إنزيم الببتيديل أرجينين دياميناز 4 (PAD4)، وعلاج DNase، والعلاجات المضادة للالتهابات، والتي يمكن أن تحسن نتائج المرضى وتقدم نهج الطب الشخصي.
تؤكد الخاتمة على الدور المعقد للعدلات في MIRI، حيث تساهم في إصابة القلب بينما تشارك أيضًا في الاستجابة الالتهابية. على الرغم من أن استهداف NETosis يمثل استراتيجية علاجية واعدة، لا تزال هناك تحديات في ترجمة النتائج من نماذج الحيوانات إلى الممارسة السريرية، بما في ذلك نتائج التجارب غير المتسقة ونقص الدراسات السريرية عالية الجودة. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توضيح آليات NETosis في MIRI وتطوير تدخلات فعالة، مع التركيز على تصنيف المرضى وتحديد العلامات الحيوية لتحسين فعالية العلاج وتحسين تشخيص المرضى.
مقدمة
في المقدمة، يناقش المؤلفون الدور الحاسم للعدلات كأول المستجيبين للالتهاب، حيث تشارك في تدمير مسببات الأمراض من خلال آليات مثل البلعمة وإطلاق المواد القاتلة للبكتيريا. تؤدي تنشيط العدلات، الذي يتم تحفيزه بواسطة المحفزات الميكروبية والداخلية، إلى تشكيل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) عبر عملية تعرف باسم NETosis. هذه العملية مهمة بشكل خاص في سياق إصابة نقص تروية القلب وإعادة التروية (MIRI)، حيث تؤثر على آليات مرضية متنوعة بما في ذلك إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، والالتهاب، وعمليات التمثيل الغذائي للطاقة، مما يساهم في تلف القلب.
على الرغم من التقدم في تقنيات إعادة التروية والعلاجات، لا تزال الوقاية الفعالة من MIRI تمثل تحديًا، حيث تمثل الأمراض القلبية الوعائية حوالي 20% من الوفيات العالمية سنويًا. يمكن أن تؤدي MIRI، التي تتميز بإصابة القلب بعد استعادة تدفق الدم، إلى مضاعفات خطيرة مثل خلل القلب وإصابة الأوعية الدموية. يبرز المؤلفون أن علامات حيوية محددة يتم إطلاقها خلال NETosis، مثل الحمض النووي (DNA) والهستونات، قد تكون مؤشرات جديدة للتشخيص المبكر لـ MIRI. تهدف المراجعة إلى تحليل منهجي للأبحاث الحديثة حول NETosis في MIRI، مع التركيز على آليات تشكيلها، والتغيرات الديناميكية خلال نقص التروية وإعادة التروية، واستراتيجيات علاجية محتملة تستهدف NETosis لتحسين نتائج المرضى.
نقاش
تتناول قسم النقاش في ورقة البحث آليات NETosis، التي تصنف إلى شكلين: NETosis الانتحارية وNETosis الحيوية. يتميز NETosis الانتحارية بموت العدلات ويشمل تنشيط معقد أكسيداز NADPH (NOX)، مما يؤدي إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تسهل فك الكروماتين وتشكيل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs). تشمل العناصر الرئيسية في هذه العملية إنزيم الببتيديل أرجينين دياميناز 4 (PAD4)، الذي يعزز عملية سيتروليشن الهستونات، وإنزيم الميالوبيروكسيداز (MPO)، مع ارتباط مستويات مرتفعة من هذه العلامات بمخاطر الأمراض القلبية الوعائية. بالمقابل، يسمح NETosis الحيوية بتكوين NET دون موت العدلات، مما يمكن من استمرار وظيفة المناعة.
تناقش الورقة أيضًا دور NETosis في إصابة نقص تروية القلب وإعادة التروية (MIRI)، مع التأكيد على مساهمتها في الالتهاب والتخثر. تتشكل NETs في الآفات التصلبية وتفاقم تلف الأنسجة من خلال تجنيد خلايا المناعة وتعزيز إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهاب. يتم تسليط الضوء على التفاعل بين الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، والخلل الوظيفي البطاني خلال نقص التروية وإعادة التروية، مع مساهمة NETs في انسداد الأوعية الدقيقة وتليف القلب. تختتم القسم بالإشارة إلى أن استهداف NETosis قد يوفر طرق علاجية لـ MIRI، مع استراتيجيات محتملة تشمل تثبيط PAD4 واستخدام DNase لتفكيك NETs، مما يقلل من إصابة القلب ويحسن نتائج المرضى.
DOI: https://doi.org/10.3892/br.2025.1991
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40420974
Publication Date: 2025-05-13
Author(s): Ziyang Zhang et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
The review examines the role of neutrophil extracellular traps (NETs) in myocardial ischemia-reperfusion injury (MIRI), highlighting the dual nature of NETosis. NETs, formed by activated neutrophils, consist of depolymerized chromatin and granule proteins, serving essential functions in pathogen entrapment and immune regulation. However, their formation is associated with exacerbating inflammation and tissue damage during MIRI, primarily through promoting cardiomyocyte apoptosis and impairing vascular function. The review discusses various therapeutic strategies targeting NETosis, such as peptidylarginine deaminase 4 (PAD4) inhibition, DNase therapy, and anti-inflammatory treatments, which could improve patient outcomes and advance personalized medicine approaches.
The conclusion emphasizes the complex role of neutrophils in MIRI, where they contribute to myocardial injury while also participating in the inflammatory response. Although targeting NETosis presents a promising therapeutic strategy, challenges remain in translating findings from animal models to clinical practice, including inconsistent trial outcomes and a lack of high-quality clinical studies. Future research should focus on elucidating the mechanisms of NETosis in MIRI and developing effective interventions, with an emphasis on patient stratification and biomarker identification to optimize treatment efficacy and improve patient prognosis.
Introduction
In the introduction, the authors discuss the critical role of neutrophils as the first responders to inflammation, where they engage in pathogen destruction through mechanisms such as phagocytosis and the release of bactericidal substances. Neutrophil activation, triggered by microbial and endogenous stimuli, leads to the formation of neutrophil extracellular traps (NETs) via a process known as NETosis. This process is particularly significant in the context of myocardial ischemia-reperfusion injury (MIRI), where it influences various pathological mechanisms including reactive oxygen species (ROS) production, inflammation, and energy metabolism, contributing to myocardial damage.
Despite advancements in reperfusion techniques and therapies, effective prevention of MIRI remains a challenge, with cardiovascular disease accounting for approximately 20% of global deaths annually. MIRI, characterized by myocardial injury following the restoration of blood flow, can lead to severe complications such as myocardial dysfunction and vascular injury. The authors highlight that specific biomarkers released during NETosis, such as DNA and histones, may serve as novel indicators for early MIRI diagnosis. The review aims to systematically analyze recent research on NETosis in MIRI, focusing on its formation mechanisms, dynamic changes during ischemia-reperfusion, and potential therapeutic strategies targeting NETosis to improve patient outcomes.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the mechanisms of NETosis, which is categorized into two forms: suicidal NETosis and vital NETosis. Suicidal NETosis is characterized by neutrophil apoptosis and involves the activation of the NADPH oxidase complex (NOX), leading to the production of reactive oxygen species (ROS) that facilitate chromatin decondensation and the formation of neutrophil extracellular traps (NETs). Key players in this process include peptidylarginine deaminase 4 (PAD4), which promotes histone citrullination, and myeloperoxidase (MPO), with elevated levels of these markers correlating with cardiovascular disease risk. In contrast, vital NETosis allows for NET formation without neutrophil death, enabling continued immune function.
The paper further discusses the role of NETosis in myocardial ischemia-reperfusion injury (MIRI), emphasizing its contribution to inflammation and thrombosis. NETs form in atherosclerotic lesions and exacerbate tissue damage by recruiting immune cells and promoting pro-inflammatory cytokine release. The interplay between oxidative stress, inflammation, and endothelial dysfunction during ischemia-reperfusion is highlighted, with NETs contributing to microvascular obstruction and myocardial fibrosis. The section concludes by suggesting that targeting NETosis may provide therapeutic avenues for MIRI, with potential strategies including PAD4 inhibition and the use of DNase to degrade NETs, thereby mitigating myocardial injury and improving patient outcomes.