DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1663258
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41583428
تاريخ النشر: 2026-01-09
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: تنظيم الجينات المرتبطة بالسرطان
نظرة عامة
إن إنزيم ميثيل ترانسفيراز الأرجينين 3 (PRMT3)، وهو عضو في عائلة PRMT من النوع الأول، مرتبط بالأمراض الالتهابية المزمنة من خلال دوره في تحفيز تعديلات الأرجينين ثنائي الميثيل غير المتماثل. توضح هذه المراجعة المساهمات المتعددة لـ PRMT3 في الاضطرابات المرتبطة بالالتهابات، مع تسليط الضوء على مشاركته في اختلال التوازن الأيضي، وضعف المناعة، وتليف الأنسجة، والتي تتميز بحالات مثل مرض الكبد الدهني غير الكحولي، ومرض الكلى المزمن، وتصلب الشرايين. من الناحية الميكانيكية، يؤدي PRMT3 إلى تفاقم اختلالات الالتهاب والأيض من خلال ميثيلating LXRa و HIF-1α، مما يسرع من تكلس الأوعية الدموية وتليفها. بالإضافة إلى ذلك، يظهر دورًا مزدوجًا من خلال قمع المناعة المضادة للفيروسات بينما يسهل الهروب المناعي للأورام، مما يجعله “سيف ذو حدين” جزيئي. ومن الجدير بالذكر أن مثبطات PRMT3 مثل SGC707 تظهر وعدًا في البيئات ما قبل السريرية لتعديل الأيض الدهني ومنع تقدم الأورام، على الرغم من التحديات المتعلقة بتخصص الأنسجة وتأثيرات الأهداف غير المباشرة.
في الختام، يعمل PRMT3 كميثيل ترانسفيراز متعدد الوظائف ينظم الالتهاب من خلال إعادة برمجة الأيض، وتنظيم المناعة، والآليات الوراثية. يرتبط وضعه الميثيلي بعمليات مرضية متنوعة، حيث تؤثر نقص الحديد وتكوين مركب ALDH1A1 على نشاطه الإنزيمي ومسارات الإشارة. تدعم الأدلة الحالية PRMT3 كهدف علاجي قابل للتطبيق، خاصة من خلال استخدام الكيميرات المستهدفة للبروتياز (PROTACs) في نماذج اللوكيميا. علاوة على ذلك، يساهم دور PRMT3 في دفع تراكم الدهون والجليكوليز عبر LXRa و LDHA و HIF1α في البيئات المؤيدة للالتهابات. تكشف وظائفه التنظيمية المناعية المعتمدة على السياق عن ازدواجية معقدة، حيث يمكن أن يقمع الاستجابات المضادة للفيروسات بينما يعزز المناعة المضادة للأورام، إلى جانب الأدوار التنظيمية الخاصة بالأنسجة التي تعقد مشاركته في تليف الكلى والتحول النمائي للبنكرياس.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على أهمية التعديلات بعد الترجمة، وخاصة ميثيل الأرجينين، في وظيفة الخلايا وتنوع البروتينات. يتم تنظيم ميثيل الأرجينين بواسطة إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الأرجينين (PRMTs) والدي ميثيلases، مع تحديد وتصنيف تسعة جينات PRMT ثديية إلى ثلاثة أنواع فرعية. تنتج إنزيمات PRMT من النوع الأول الأرجينين أحادي الميثيل (MMA) والأرجينين ثنائي الميثيل غير المتماثل (ADMA)، بينما تولد إنزيمات PRMT من النوع الثاني MMA والأرجينين ثنائي الميثيل المتماثل (SDMA). يُلاحظ أن PRMT5، وهو إنزيم من النوع الثاني، يلعب دورًا في تكوين الأورام والتنظيم الوراثي، بينما يُعتبر PRMT3، وهو إنزيم من النوع الأول، مرتبطًا بتكوين الريبوسوم وعمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك الالتهاب وإعادة برمجة الأيض.
تؤكد الورقة على مشاركة PRMT3 في الأمراض الالتهابية مثل مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) ومرض الكلى المزمن (CKD). يعدل PRMT3 جزيئات رئيسية مثل عامل نقص الأكسجين 1-ألفا (HIF-1α) ومستقبل كبد X ألفا (LXRα)، مما يؤثر على المسارات الالتهابية والعمليات الأيضية. تعزز مستويات PRMT3 المرتفعة في البيئات الغنية بالدهون التعبير الجيني الدهني، مما يؤدي إلى تفاقم تقدم NAFLD. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة دور PRMT3 في المضاعفات الوعائية المرتبطة بـ CKD، وخاصة تأثيره على تحول خلايا العضلات الملساء الوعائية وصلابة الشرايين. تختتم المقدمة بالإشارة إلى الطبيعة المثيرة للجدل لدور PRMT3 في الالتهاب والحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح آلياته وتفاعلاته داخل عائلة PRMT.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث الديناميات الهيكلية والوظيفية لـ PRMT3، وهو بروتين يشارك في ميثيل الأرجينين، والذي يلعب أدوارًا حاسمة في عمليات خلوية متنوعة وأمراض. تسهل بنية PRMT3 متعددة المجالات نشاطه التحفيزي وتكوين الثنائيات، مما يعزز وظيفته الإنزيمية من خلال آليات مثل تثبيت ارتباط AdoMet وتحسين وصول الركيزة. يتم تسليط الضوء على إمكانية استهداف الأدوية، مع التركيز بشكل خاص على المواقع الألوستيرية واستراتيجيات التثبيط التنافسي التي يمكن الاستفادة منها في علاج الأمراض المرتبطة بـ PRMT3، بما في ذلك السرطان والاضطرابات الأيضية.
علاوة على ذلك، تحدد تفاعلات PRMT3 مع البروتينات الخاصة بالأنسجة تنوعه الوظيفي، مع أدوار متميزة في تكوين الأورام وتنظيم الأيض. في السرطان، يتفاعل PRMT3 مع البروتينات المسرطنة، مما يعزز استقرارها ونشاطها، وبالتالي يعزز نمو الورم ومقاومته للعلاجات. على العكس من ذلك، في الأنسجة الأيضية، يتفاعل PRMT3 مع البروتينات التنظيمية لتعديل الأيض الدهني وتخفيف الضرر الليفي. يناقش القسم أيضًا مشاركة PRMT3 في الالتهاب المزمن وتنظيم المناعة، مع التأكيد على دوره المزدوج في كبح المناعة المضادة للفيروسات وتعديل الاستجابات الالتهابية. تؤكد هذه التعقيدات على إمكانية PRMT3 كهدف علاجي، بينما تقدم أيضًا تحديات تتعلق بتأثيراته الخاصة بالأنسجة وانتقائية الركيزة التي تتطلب مزيدًا من التحقيق.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1663258
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41583428
Publication Date: 2026-01-09
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Cancer-related gene regulation
Overview
Protein arginine methyltransferase 3 (PRMT3), a member of the type I PRMT family, is implicated in chronic inflammatory diseases through its role in catalyzing asymmetric dimethylarginine modifications. This review elucidates PRMT3’s multifaceted contributions to inflammation-related disorders, highlighting its involvement in metabolic dysregulation, immune dysfunction, and tissue fibrosis, which are characteristic of conditions such as non-alcoholic fatty liver disease, chronic kidney disease, and atherosclerosis. Mechanistically, PRMT3 exacerbates inflammatory-metabolic imbalances by methylating LXRa and HIF-1α, which accelerates vascular calcification and fibrosis. Additionally, it exhibits a dual role by suppressing antiviral immunity while facilitating tumor immune evasion, positioning it as a molecular “double-edged sword.” Notably, PRMT3 inhibitors like SGC707 show promise in preclinical settings for modulating lipid metabolism and inhibiting tumor progression, although challenges related to tissue specificity and off-target effects remain.
In conclusion, PRMT3 serves as a pleiotropic methyltransferase that orchestrates inflammation through metabolic reprogramming, immune regulation, and epigenetic mechanisms. Its methylation status is linked to various pathological processes, with iron deficiency and ALDH1A1 complex formation influencing its enzymatic activity and signaling pathways. Current evidence supports PRMT3 as a viable therapeutic target, particularly through the use of proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) in leukemia models. Furthermore, PRMT3’s role in driving lipid accumulation and glycolysis via LXRa, LDHA, and HIF1α contributes to pro-inflammatory environments. Its context-dependent immune regulatory functions reveal a complex duality, where it can suppress antiviral responses while enhancing antitumor immunity, alongside tissue-specific regulatory roles that complicate its involvement in renal fibrosis and pancreatobiliary neoplastic transformation.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significance of post-translational modifications, particularly arginine methylation, in cellular function and proteome diversity. Arginine methylation is regulated by protein arginine methyltransferases (PRMTs) and demethylases, with nine mammalian PRMT genes identified and classified into three subtypes. Type I PRMTs produce monomethylarginine (MMA) and asymmetric dimethylarginine (ADMA), while type II PRMTs generate MMA and symmetric dimethylarginine (SDMA). PRMT5, a type II enzyme, is noted for its role in tumorigenesis and epigenetic regulation, while PRMT3, a type I enzyme, is implicated in ribosome biogenesis and various cellular processes, including inflammation and metabolic reprogramming.
The paper emphasizes PRMT3’s involvement in inflammatory diseases such as nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and chronic kidney disease (CKD). PRMT3 modifies key molecules like hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α) and liver X receptor alpha (LXRα), influencing inflammatory pathways and metabolic processes. Elevated PRMT3 levels in high-fat environments promote lipogenic gene expression, exacerbating NAFLD progression. Additionally, PRMT3’s role in vascular complications associated with CKD is discussed, particularly its effect on vascular smooth muscle cell transformation and arterial stiffness. The introduction concludes by noting the contentious nature of PRMT3’s role in inflammation and the need for further research to clarify its mechanisms and interactions within the PRMT family.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the structural and functional dynamics of PRMT3, a protein involved in arginine methylation, which plays critical roles in various cellular processes and diseases. PRMT3’s multi-domain architecture facilitates its catalytic activity and dimerization, enhancing its enzymatic function through mechanisms such as stabilizing AdoMet binding and improving substrate accessibility. The potential for drug targeting is highlighted, particularly focusing on allosteric sites and competitive inhibition strategies that could be leveraged in treating PRMT3-related diseases, including cancer and metabolic disorders.
Furthermore, PRMT3’s interactions with tissue-specific proteins dictate its functional diversity, with distinct roles in tumorigenesis and metabolic regulation. In cancer, PRMT3 interacts with oncogenic proteins, enhancing their stability and activity, thereby promoting tumor growth and resistance to therapies. Conversely, in metabolic tissues, PRMT3 engages with regulatory proteins to modulate lipid metabolism and mitigate fibrotic damage. The section also discusses PRMT3’s involvement in chronic inflammation and immune regulation, emphasizing its dual role in both suppressing antiviral immunity and modulating inflammatory responses. This complexity underscores PRMT3’s potential as a therapeutic target, while also presenting challenges related to its tissue-specific effects and substrate selectivity that warrant further investigation.