DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-56978-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39966386
تاريخ النشر: 2025-02-18
المؤلف: Xi Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: بروتينات S100 والأنكسينات
نظرة عامة
تستكشف هذه القسم من ورقة البحث دور S100A12 في تشكيل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) وإصابة عضلة القلب بعد احتشاء عضلة القلب الحاد (AMI). تُظهر الدراسة أن تعبير S100A12 في العدلات يزداد بسرعة، حيث يصل إلى ذروته في اليوم الأول بعد AMI، مما يعزز إنتاج NETs ويزيد من تلف عضلة القلب. وُجد أن استخدام DNase I، وهو مثبط لـ NETs، يقلل من موت الخلايا المبرمج في خلايا عضلة القلب الناتج عن S100A12، مما يشير إلى تأثير وقائي ضد إصابة عضلة القلب.
من الناحية الآلية، تعزز التفاعل بين S100A12 و Annexin A5 (ANXA5) تدفق الكالسيوم، مما يعزز تشكيل NETs. وُظهر تثبيط ANXA5 أنه يخفف بشكل فعال من ضعف وظيفة القلب بعد AMI. بالإضافة إلى ذلك، تكشف الدراسة عن وجود علاقة بين مستويات S100A12 في البلازما وتركيز dsDNA، والذي يرتبط بزيادة خطر الوفاة لجميع الأسباب في مرضى AMI خلال متابعة لمدة عام. تسلط هذه النتائج الضوء على محور S100A12-ANXA5-تدفق الكالسيوم كهدف علاجي واعد وعلامة حيوية لـ AMI.
طرق
تم توضيح الطرق المستخدمة في هذه الدراسة بشكل شامل في قسم البيانات التكميلية. يشمل ذلك المواد المحددة المستخدمة، والإجراءات التجريبية، والتقنيات التحليلية التي تم تنفيذها لتحقيق أهداف البحث. تضمن المنهجية التفصيلية إمكانية التكرار وتسمح بفهم شامل للإطار التجريبي الذي يدعم النتائج المقدمة في الورقة.
نتائج
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون دور S100A12 المعزز في تفاقم إصابة عضلة القلب باستخدام نموذج فأر ترانسجيني (TG) مع تعبير محدد لنوع الخلايا المكونة للدم لـ S100A12. وُجد أن تعبير S100A12 كان أعلى بشكل ملحوظ في العدلات المشتقة من نخاع العظام مقارنةً بالعدلات المشتقة من الطحال في الفئران TG. بعد احتشاء عضلة القلب (MI) الناتج عن ربط الشريان التاجي الأمامي الأيسر (LAD)، تم تقييم وظيفة القلب بعد 28 يومًا من MI.
كشفت التحليلات الإيكوكارديوغرافية عن انخفاض كبير في كل من كسر الطرد (EF) والانكماش النسبي (FS) في الفئران TG مقارنةً بالتحكمات من النوع البري (WT). بالإضافة إلى ذلك، أظهر الجدار الأمامي للبطين الأيسر (LV) ترققًا ملحوظًا (P = 0.0005). أظهرت التقييمات النسيجية باستخدام صبغة الهيماتوكسيليين والإيوزين وصبغة ماسون زيادة في حجم الندبة ودرجة أعلى من التليف في الفئران TG مقارنةً بالفئران WT. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن تعبير S100A12 يساهم في تدهور وظيفة القلب وإعادة تشكيل البطين السلبية بعد MI.
مناقشة
تسلط الأبحاث الضوء على دور S100A12 في تعزيز تشكيل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) وتفاقم موت خلايا عضلة القلب بعد احتشاء عضلة القلب (MI). بلغ تعبير S100A12 ذروته في اليوم الأول بعد MI في الفئران الترنسجينية (TG)، مما يتوافق مع زيادة تسلل العدلات الإيجابية لـ Ly6G وارتفاع مستويات علامات NET مثل الإيلاستاز العدلي (NE) والميولوبيروكسيداز (MPO) والهستون السيترولي H3 (citH3). تُظهر الدراسة أن S100A12 يساهم في موت عضلة القلب من خلال زيادة نسب Bax/Bcl2 و Cleaved-caspase 3/Caspase 3، مما يشير إلى تحول نحو الإشارات المؤدية لموت الخلايا المبرمج في الفئران TG مقارنةً بنظيراتها من النوع البري (WT).
علاوة على ذلك، أدى تثبيط تشكيل NET عبر علاج DNase I إلى تخفيف موت خلايا عضلة القلب الناتج عن S100A12 وتحسين وظيفة القلب، كما يتضح من التحليلات الإيكوكارديوغرافية. توضح الدراسة أيضًا الآليات الكامنة وراء تأثيرات S100A12، كاشفةً أنه يعزز تشكيل NETs من خلال محور الإشارات ANXA5-الكالسيوم، وهو أمر حاسم لـ NETosis. أدى تثبيط ANXA5 إلى تقليل كبير في تشكيل NET وتحسين النتائج القلبية بعد MI في الفئران TG. تشير هذه النتائج إلى أن استهداف مسار S100A12-ANXA5-فرط الكالسيوم قد يمثل استراتيجية علاجية واعدة لتخفيف إصابة القلب بعد MI.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-56978-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39966386
Publication Date: 2025-02-18
Author(s): Xi Zhang et al.
Primary Topic: S100 Proteins and Annexins
Overview
This section of the research paper investigates the role of S100A12 in the formation of neutrophil extracellular traps (NETs) and myocardial injury following acute myocardial infarction (AMI). The study demonstrates that S100A12 expression in neutrophils increases rapidly, peaking on day 1 post-AMI, which promotes NETs production and exacerbates myocardial damage. The use of DNase I, a NETs inhibitor, was found to reduce apoptosis in cardiomyocytes induced by S100A12, indicating a protective effect against myocardial injury.
Mechanistically, the interaction between S100A12 and Annexin A5 (ANXA5) enhances calcium influx, thereby promoting NETs formation. Inhibition of ANXA5 was shown to effectively mitigate heart function impairment after AMI. Additionally, the study reveals a correlation between plasma S100A12 levels and dsDNA concentration, which is associated with an increased risk of all-cause mortality in AMI patients over a one-year follow-up. These findings highlight the S100A12-ANXA5-calcium influx axis as a promising therapeutic target and biomarker for AMI.
Methods
The methods employed in this study are comprehensively outlined in the Supplementary data section. This includes the specific materials utilized, experimental procedures, and analytical techniques implemented to achieve the research objectives. The detailed methodology ensures reproducibility and allows for a thorough understanding of the experimental framework that underpins the findings presented in the paper.
Results
In this study, the authors investigated the role of humanized S100A12 in exacerbating myocardial injury using a transgenic (TG) mouse model with myeloid-specific expression of S100A12. The expression of S100A12 was found to be significantly higher in bone marrow-derived neutrophils compared to spleen-derived neutrophils in TG mice. Following myocardial infarction (MI) induced by left anterior descending (LAD) coronary artery ligation, cardiac function was assessed 28 days post-MI.
Echocardiographic analysis revealed a significant reduction in both ejection fraction (EF) and fractional shortening (FS) in TG mice compared to wild-type (WT) controls. Additionally, the left ventricle (LV) anterior wall exhibited a notable thinning (P = 0.0005). Histological assessments using hematoxylin & eosin and Masson staining demonstrated increased scar size and a higher degree of fibrosis in TG mice relative to WT mice. These results collectively suggest that S100A12 expression contributes to the deterioration of cardiac function and adverse ventricular remodeling following MI.
Discussion
The research highlights the role of S100A12 in enhancing neutrophil extracellular traps (NETs) formation and exacerbating cardiomyocyte apoptosis following myocardial infarction (MI). S100A12 expression peaked on Day 1 post-MI in transgenic (TG) mice, correlating with increased infiltration of Ly6G-positive neutrophils and elevated levels of NET markers such as neutrophil elastase (NE), myeloperoxidase (MPO), and citrullinated histone H3 (citH3). The study demonstrates that S100A12 contributes to myocardial apoptosis by increasing the Bax/Bcl2 and Cleaved-caspase 3/Caspase 3 ratios, indicating a shift towards pro-apoptotic signaling in TG mice compared to wild-type (WT) counterparts.
Furthermore, the inhibition of NET formation via DNase I treatment mitigated S100A12-induced cardiomyocyte apoptosis and improved cardiac function, as evidenced by echocardiographic analyses. The study also elucidates the mechanisms underlying S100A12’s effects, revealing that it promotes NETs formation through the ANXA5-calcium signaling axis, which is crucial for NETosis. Inhibition of ANXA5 significantly reduced NET formation and improved cardiac outcomes post-MI in TG mice. These findings suggest that targeting the S100A12-ANXA5-calcium overload pathway may represent a promising therapeutic strategy to alleviate cardiac injury following MI.