DOI: https://doi.org/10.3389/or.2026.1781533
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41726150
تاريخ النشر: 2026-02-05
المؤلف: Amalia A. Sofianidi وآخرون
الموضوع الرئيسي: HER2/EGFR في أبحاث السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على التقدمات الكبيرة في علم الأورام من خلال تطوير مركبات الأجسام المضادة والعقاقير (ADCs)، مع التركيز بشكل خاص على السايتوزوماب تيروموتيكان (sac-TMT، MK-2870/SKB264). تستهدف هذه المركبة المبتكرة بروتين TROP2 الغليكوبروتين وتقدم مثبطًا للـ topoisomerase I مشتقًا من البيلوتيكان. أظهرت التجارب السريرية أن sac-TMT يحسن معدلات الاستجابة العامة والسيطرة على المرض، بالإضافة إلى البقاء بدون تقدم في مرضى سرطان الثدي، وخاصة أولئك الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC). يبدو أن ملف الأمان الخاص بـ sac-TMT قابل للإدارة، مع أحداث سلبية من الدرجة 1/2 مثل الغثيان وفقدان الشعر، بينما تم الإبلاغ عن آثار أكثر شدة مثل نقص الكريات البيضاء من الدرجة 3/4 والتهاب الفم دون أي وفيات مرتبطة بالعلاج.
في الختام، يمثل sac-TMT خيارًا علاجيًا واعدًا لمجموعة متنوعة من أنواع سرطان الثدي، حيث يظهر فعالية ملحوظة في الحالات المتقدمة التي تم علاجها سابقًا. من المتوقع أن تسفر التجارب السريرية الجارية عن مزيد من الرؤى حول فعاليته وتطبيقاته المحتملة في أورام أخرى. تؤكد المراجعة على الحاجة إلى مواصلة البحث لمعالجة آليات المقاومة المرتبطة بمركبات الأجسام المضادة والعقاقير وتحسين تسلسل العلاج، مما يعزز استراتيجيات العلاج الشخصية لسرطان الثدي المتقدم.
مقدمة
لقد حولت مقدمة مركبات الأجسام المضادة والعقاقير (ADCs) بشكل كبير مشهد العلاج لمجموعة متنوعة من الأورام، وخاصة في علم الأورام. تجمع مركبات ADCs بين جسم مضاد وحيد النسيلة (mAb) يستهدف المستضدات المرتبطة بالورم مع حمولة سامة وموصل، وقد اكتسبت زخمًا في الممارسة السريرية على مدار العقد الماضي. تعمل كم agents كيميائية مستهدفة، مما يؤدي بشكل فعال إلى موت خلايا الورم عند دخولها وإطلاق الحمولة. من الجدير بالذكر أن مركبات ADCs يمكن أن تؤثر أيضًا على الخلايا المجاورة، حتى عندما لا يتم التعبير عن المستضد الخاص بالورم بشكل موحد عبر جميع الخلايا الخبيثة. كانت أكبر نجاحات مركبات ADCs في سرطان الثدي، حيث وضعت معيارًا جديدًا للرعاية، مع أربعة مركبات ADCs تم الموافقة عليها منذ عام 2013، بما في ذلك تراستوزوماب إمتانسين وتراستوزوماب ديروكستكان.
أظهرت التطورات الأخيرة في مركبات ADCs، وخاصة تلك التي تستهدف مستضد سطح الخلايا المشيمية 2 (TROP2)، وعدًا في إدارة سرطان الثدي. يتم التعبير عن TROP2 بشكل انتقائي في أورام مختلفة، بما في ذلك سرطان الثدي، ويرتبط بتوقعات سيئة، مما يجعله هدفًا جذابًا لتطوير مركبات ADC. واحدة من أكثر المرشحين وعدًا هي سايتوزوماب تيروموتيكان (sac-TMT)، التي تستخدم موصلًا جديدًا لتعزيز الاستقرار وتقليل السمية غير المستهدفة. لقد أظهرت sac-TMT فعالية في التجارب السريرية عبر أنواع متعددة من الأورام، بما في ذلك سرطان الثدي، وتهدف إلى تحسين نتائج المرضى من خلال الاستفادة من نهجها المستهدف. ستركز هذه المراجعة على التطورات والتطبيقات الأخيرة لـ sac-TMT في علاج أنواع مختلفة من سرطان الثدي.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على التطورات السريرية الواعدة المحيطة بسيتوزوماب تيروموتيكان (sac-TMT)، وهو مركب مضاد للعقاقير يستهدف TROP2 لعلاج سرطان الثدي. حاليًا، تم الموافقة على مركبتين ADCs تستهدفان TROP2 لعلاج سرطان الثدي، مع تطوير sac-TMT بواسطة Kelun-Biotech وMerck. أظهرت التجارب السريرية الأولية، بما في ذلك دراسة المرحلة I/II (NCT04152499)، نتائج مشجعة، خاصة في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) وأنواع فرعية إيجابية لمستقبلات الهرمونات (HR+)/سلبي HER2. كشفت التحليلات المؤقتة عن معدل استجابة إجمالية (ORR) بنسبة 35.3% ومعدل السيطرة على المرض (DCR) بنسبة 70.6% بين المرضى الذين يعانون من TNBC، مع أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج (TRAEs) قابلة للإدارة تتكون في الغالب من الغثيان وفقدان الشعر.
كما يؤكد النقاش على إمكانية sac-TMT في تحسين نتائج المرضى مع تقليل السمية مقارنة بالعلاج الكيميائي التقليدي. من الجدير بالذكر أن التجارب السريرية الجارية من المرحلة III تركز على فعاليته في حالات TNBC المتقدمة التي تم علاجها بشكل مكثف، مع بيانات أولية تشير إلى بقاء خالٍ من التقدم (PFS) متوسطه 5.7 أشهر لـ sac-TMT مقابل 2.3 أشهر للعلاج الكيميائي القياسي. يبدو أن ملف الأمان الخاص بـ sac-TMT مواتي، مع معدلات أقل من السمية الدموية الشديدة مقارنة بالأنظمة التقليدية. تشمل اتجاهات البحث المستقبلية استكشاف دور تعبير TROP2 كعلامة حيوية لتصنيف العلاج وفهم آليات المقاومة لتحسين استخدام مركبات ADCs في علاج سرطان الثدي. بشكل عام، يمثل sac-TMT تقدمًا كبيرًا في علم الأورام المستهدف، خاصة للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم.
DOI: https://doi.org/10.3389/or.2026.1781533
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41726150
Publication Date: 2026-02-05
Author(s): Amalia A. Sofianidi et al.
Primary Topic: HER2/EGFR in Cancer Research
Overview
The section provides an overview of the significant advancements in oncology through the development of antibody-drug conjugates (ADCs), particularly focusing on sacituzumab tirumotecan (sac-TMT, MK-2870/SKB264). This innovative ADC targets the TROP2 glycoprotein and delivers a topoisomerase I inhibitor derived from belotecan. Clinical trials have shown that sac-TMT improves overall response and disease control rates, as well as progression-free survival in breast cancer patients, especially those with triple-negative breast cancer (TNBC). The safety profile of sac-TMT is manageable, with primarily grade 1/2 adverse events such as nausea and alopecia, while more severe effects like grade 3/4 neutropenia and stomatitis have been reported without any treatment-related fatalities.
In conclusion, sac-TMT represents a promising therapeutic option for various breast cancer subtypes, demonstrating notable efficacy in previously treated advanced cases. Ongoing clinical trials are expected to yield further insights into its effectiveness and potential applications in other malignancies. The review emphasizes the need for continued research to address the mechanisms of resistance associated with ADCs and to optimize treatment sequencing, thereby enhancing personalized treatment strategies for advanced breast cancer.
Introduction
The introduction of Antibody-Drug Conjugates (ADCs) has significantly transformed the treatment landscape for various malignancies, particularly in oncology. ADCs, which combine a monoclonal antibody (mAb) targeting tumor-associated antigens with a cytotoxic payload and a linker, have gained traction in clinical practice over the past decade. They function as targeted chemotherapy agents, effectively inducing tumor cell death upon internalization and payload release. Notably, ADCs can also exert a bystander effect, impacting adjacent cells even when the tumor-specific antigen is not uniformly expressed across all malignant cells. The most notable success of ADCs has been in breast cancer, where they have established a new standard of care, with four ADCs approved since 2013, including Trastuzumab Emtansine and Trastuzumab Deruxtecan.
Recent advancements in ADCs, particularly those targeting Trophoblast cell surface antigen 2 (TROP2), have shown promise in breast cancer management. TROP2 is selectively expressed in various tumors, including breast cancer, and is associated with poor prognosis, making it an attractive target for ADC development. One of the most promising candidates is Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT), which utilizes a novel linker to enhance stability and reduce off-target toxicity. Sac-TMT has demonstrated efficacy in clinical trials across multiple tumor types, including breast cancer, and aims to improve patient outcomes by leveraging its targeted approach. This review will focus on the recent developments and applications of sac-TMT in treating different breast cancer subtypes.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the promising clinical developments surrounding Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT), a TROP2-targeting antibody-drug conjugate (ADC) for breast cancer treatment. Currently, two ADCs targeting TROP2 have been approved for breast cancer, with sac-TMT being developed by Kelun-Biotech and Merck. Initial clinical trials, including a phase I/II study (NCT04152499), have shown encouraging results, particularly in patients with triple-negative breast cancer (TNBC) and hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative subtypes. The interim analyses revealed an overall response rate (ORR) of 35.3% and a disease control rate (DCR) of 70.6% among patients with TNBC, with manageable treatment-related adverse events (TRAEs) predominantly consisting of nausea and alopecia.
The discussion also emphasizes the potential of sac-TMT to enhance patient outcomes while minimizing toxicity compared to traditional chemotherapy. Notably, the ongoing phase III trials are focusing on its efficacy in heavily pretreated advanced TNBC, with preliminary data indicating a median progression-free survival (PFS) of 5.7 months for sac-TMT versus 2.3 months for standard chemotherapy. The safety profile of sac-TMT appears favorable, with lower rates of severe hematologic toxicities compared to traditional regimens. Future research directions include exploring the role of TROP2 expression as a biomarker for treatment stratification and understanding the mechanisms of resistance to optimize the use of ADCs in breast cancer therapy. Overall, sac-TMT represents a significant advancement in targeted oncology, particularly for patients with advanced breast cancer.