DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1728730
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41836387
تاريخ النشر: 2026-02-26
المؤلف: Ruiyang Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات TGF-β في الأمراض
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في الأورام الدموية، مع تسليط الضوء على طبيعته متعددة الوظائف كسايتوكين يتم إفرازه بواسطة خلايا المناعة والخلايا السدوية المختلفة. يعتبر TGF-β حاسمًا في تنظيم العمليات الفسيولوجية مثل تكاثر الخلايا، والتمايز، والاستماتة، وتوازن المناعة. يساهم في خلق بيئة ميكروية مثبطة للمناعة في السرطانات الدموية، بما في ذلك اللوكيميا، واللمفوما، والورم النقوي المتعدد (MM)، من خلال تثبيط تنشيط خلايا T الفعالة والتأثير على ديناميات خلايا الورم، بما في ذلك التكاثر، والاستماتة، ومقاومة الأدوية. تشير الدراسات الحديثة إلى أن استهداف مسار إشارة TGF-β قد يعزز استجابة العلاج المناعي، مع وجود عدة عوامل حاليًا في التجارب السريرية في مراحلها المبكرة.
تؤكد الاستنتاجات على الدور المعقد لـ TGF-β في تطوير الورم وتقدمه، حيث إنه لا يؤثر فقط على سلوك خلايا السرطان ولكن أيضًا يعزز نمو الورم والنقائل من خلال تعديل الميكروبيئة. بينما تم إحراز تقدم كبير في تطوير مثبطات TGF-β والعلاجات المناعية المعتمدة على الخلايا، لا تزال هناك تحديات، بما في ذلك الآليات المعقدة لـ TGF-β عبر أنواع الأورام المختلفة، والحاجة إلى تحسين السلامة والفعالية للعلاجات، وغياب علامات حيوية تنبؤية موثوقة. من المتوقع أن توضح الأبحاث المستقبلية دور TGF-β في السرطانات الدموية وأن تصقل الاستراتيجيات العلاجية، مما قد يعزز الإدارة السريرية والنتائج للمرضى الذين يعانون من هذه الأورام.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الدور المحوري لعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) كسايتوكين متعدد الوظائف يشارك في عمليات بيولوجية متنوعة، لا سيما في سياق السرطان. يقوم TGF-β بتعديل الاستجابات المناعية من خلال قمع تنشيط وتمايز خلايا المناعة الفطرية والتكيفية، مما يمكن أن يخلق بيئة ملائمة لنمو الورم والنقائل. في البداية، يعمل TGF-β كمثبط للورم من خلال تثبيط تكاثر الخلايا وتحفيز الاستماتة؛ ومع ذلك، في الأورام المتقدمة، غالبًا ما تستغل خلايا السرطان خصائص TGF-β لتعزيز النقائل، مما يقدم تحديًا علاجيًا في استهداف أدواره المزدوجة.
تسلط الورقة الضوء على تعقيدات الميكروبيئة الورمية (TME) في الأورام الدموية، حيث يساهم TGF-β في التهرب المناعي وتقدم الورم من خلال آليات متنوعة. على سبيل المثال، في اللوكيميا النقوية الحادة (AML)، يقوم TGF-β بقمع تمايز خلايا Th17 ويضعف وظيفة خلايا القاتل الطبيعي (NK)، مما يساعد خلايا اللوكيميا في التهرب من المراقبة المناعية. وعلى العكس، في اللمفوما الكبيرة المنتشرة للخلايا B (DLBCL)، يعزز TGF-β نمو الورم من خلال تحفيز توسع خلايا T التنظيمية. تهدف المراجعة إلى تلخيص منهجي للآليات التي يؤثر بها TGF-β على الأورام الدموية ومناقشة استراتيجيات العلاج المناعي التي تستهدف مسار TGF-β، مما يوفر رؤى للبحوث المستقبلية والتطبيقات السريرية.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث مسار إشارة TGF-β، مع تسليط الضوء على الروابط، والمستقبلات، وأدوارها في عمليات بيولوجية متنوعة، لا سيما في الأورام الدموية. تصنف روابط TGF-β إلى عائلتين فرعيتين: عائلة TGF-β/Nodal/Activin الفرعية وعائلة BMP الفرعية، حيث تنشط كل منهما مسارات إشارة متميزة. ترتبط روابط TGF-β بشكل أساسي بالمستقبلات من النوع الثاني، التي تقوم بعد ذلك بتجنيد المستقبلات من النوع الأول، مما يشكل مركبًا رباعي الوحدات يبدأ الإشارة الهابطة. بالمقابل، ترتبط روابط BMP بشكل تفضيلي بالمستقبلات من النوع الأول أولاً. تعتبر عملية إدخال مستقبلات TGF-β داخل الخلايا حاسمة لتفعيل الإشارة، حيث تنظمها بروتينات مثل c-Cbl، التي تثبت المستقبل من النوع الثاني (TbRII) وتعدل حساسية TGF-β في الخلايا المكونة للدم.
تناقش القسم أيضًا تداعيات إشارة TGF-β على وظيفة خلايا المناعة، لا سيما في سياق الأورام الدموية. يظهر أن TGF-β يقمع نشاط خلايا المناعة المتنوعة، بما في ذلك خلايا T، وخلايا التغصن، وخلايا القاتل الطبيعي (NK)، مما يعزز بيئة مثبطة للمناعة تسهل تقدم الورم ومقاومة العلاجات. على سبيل المثال، يؤثر TGF-β على تمايز خلايا T وتوازنها، مما يؤدي إلى استنفاد خلايا T يتميز بزيادة مستقبلات مثبطة وانخفاض في الوظيفة الفعالة. بالإضافة إلى ذلك، يضعف TGF-β نضوج وظيفة خلايا التغصن، مما يساهم بشكل أكبر في التهرب المناعي. يبرز التفاعل بين إشارة TGF-β ونقاط التفتيش المناعية الأخرى دوره المركزي في تشكيل المشهد المناعي في الأورام الدموية، مما يشير إلى أن استهداف هذا المسار قد يعزز المناعة المضادة للورم ويحسن النتائج العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1728730
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41836387
Publication Date: 2026-02-26
Author(s): Ruiyang Li et al.
Primary Topic: TGF-β signaling in diseases
Overview
The section provides an overview of the role of Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) in hematologic malignancies, highlighting its multifunctional nature as a cytokine secreted by various immune and stromal cells. TGF-β is crucial in regulating physiological processes such as cell proliferation, differentiation, apoptosis, and immune homeostasis. It contributes to an immunosuppressive microenvironment in hematologic cancers, including leukemia, lymphoma, and multiple myeloma (MM), by inhibiting effector T cell activation and influencing tumor cell dynamics, including proliferation, apoptosis, and drug resistance. Recent studies indicate that targeting the TGF-β signaling pathway may enhance immunotherapy responses, with several agents currently in early-phase clinical trials.
The conclusions emphasize TGF-β’s complex role in tumor development and progression, where it not only influences cancer cell behavior but also promotes tumor growth and metastasis through microenvironment modulation. While significant advancements have been made in developing TGF-β inhibitors and cell-based immunotherapies, challenges remain, including the intricate mechanisms of TGF-β across different malignancy subtypes, the need for improved safety and efficacy of therapies, and the absence of validated predictive biomarkers. Future research is anticipated to clarify TGF-β’s role in hematologic cancers and to refine therapeutic strategies, potentially enhancing clinical management and outcomes for patients with these malignancies.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the pivotal role of Transforming Growth Factor beta (TGF-β) as a pleiotropic cytokine involved in various biological processes, particularly in the context of cancer. TGF-β modulates immune responses by suppressing the activation and differentiation of innate and adaptive immune cells, which can create a favorable environment for tumor growth and metastasis. Initially, TGF-β acts as a tumor suppressor by inhibiting cell proliferation and inducing apoptosis; however, in advanced tumors, cancer cells often exploit TGF-β’s properties to enhance metastasis, presenting a therapeutic challenge in targeting its dual roles.
The paper highlights the complexities of the tumor microenvironment (TME) in hematologic malignancies, where TGF-β contributes to immune evasion and tumor progression through various mechanisms. For instance, in acute myeloid leukemia (AML), TGF-β suppresses Th17 cell differentiation and impairs natural killer (NK) cell function, aiding leukemia cells in evading immune surveillance. Conversely, in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), TGF-β promotes tumor growth by inducing regulatory T cell expansion. The review aims to systematically summarize the mechanisms by which TGF-β influences hematologic malignancies and to discuss immunotherapeutic strategies targeting the TGF-β pathway, thereby providing insights for future research and clinical applications.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the TGF-β signaling pathway, highlighting its ligands, receptors, and their roles in various biological processes, particularly in hematologic malignancies. TGF-β ligands are categorized into two subfamilies: the TGF-β/Nodal/Activin subfamily and the BMP subfamily, each activating distinct signaling pathways. The TGF-β ligands primarily bind to type II receptors, which then recruit type I receptors, forming a tetrameric complex that initiates downstream signaling. In contrast, BMP ligands preferentially engage type I receptors first. The internalization of TGF-β receptors is crucial for signaling activation, with the process regulated by proteins such as c-Cbl, which stabilizes the type II receptor (TbRII) and modulates TGF-β sensitivity in hematopoietic cells.
The section further discusses the implications of TGF-β signaling on immune cell function, particularly in the context of hematologic malignancies. TGF-β is shown to suppress the activity of various immune cells, including T cells, dendritic cells, and natural killer (NK) cells, thereby promoting an immunosuppressive microenvironment that facilitates tumor progression and resistance to therapies. For instance, TGF-β influences T cell differentiation and homeostasis, leading to T cell exhaustion characterized by upregulation of inhibitory receptors and diminished effector function. Additionally, TGF-β impairs dendritic cell maturation and function, further contributing to immune evasion. The interplay between TGF-β signaling and other immune checkpoints underscores its central role in shaping the immune landscape in hematologic malignancies, suggesting that targeting this pathway could enhance anti-tumor immunity and improve therapeutic outcomes.