DOI: https://doi.org/10.1186/s43556-026-00403-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41615651
تاريخ النشر: 2026-01-30
المؤلف: Jialing Liu وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات TGF-β في الأمراض
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور عامل نمو التحول بيتا (TGF-β) في بيولوجيا الأورام، مع تسليط الضوء على وظيفته المزدوجة كمثبط للأورام ومروج لها اعتمادًا على مرحلة تكوين الورم. يشارك TGF-β في عمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك تطوير الخلايا، التكاثر، الانتقال الظهاري-المتوسط (EMT)، والاستجابات المناعية، من خلال مسارات تعتمد على SMAD وأخرى لا تعتمد عليه. في مراحل تكوين الورم المبكرة، يحفز TGF-β موت الخلايا وبرودة دورة الخلية، بينما في الأورام المتقدمة، يسهل التحول، والتقدم، والنقائل، مما يجعله لاعبًا حاسمًا في الميكروبيئة الورمية (TME) وهدفًا للتدخلات العلاجية.
تهدف المراجعة إلى توضيح البيولوجيا المعقدة لعائلة TGF-β الفائقة فيما يتعلق بالأورام، مع التركيز على تفاعلاتها مع خلايا الورم، والألياف المرتبطة بالورم، والخلايا المناعية. تلخص التقدمات الحديثة في تطوير عوامل تستهدف TGF-β، وتناقش إمكانياتها العلاجية، والتحديات، والاستراتيجيات لتعزيز سلامة وفعالية هذه العلاجات. من خلال توحيد المعرفة الحالية والنتائج الحديثة، تسعى المراجعة إلى تقديم رؤى حول الوظائف البيولوجية لـ TGF-β في الأورام وتأثيراتها على علاج السرطان السريري.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم للإشارات البيولوجية في تنظيم العمليات الفسيولوجية الأساسية، خاصة من خلال تفاعل الجزيئات القابلة للذوبان والموجودة على الأغشية. نقطة محورية هي TGF-β، وهو سيتوكين متعدد الوظائف يؤثر على أنواع خلايا مختلفة عند ارتباطه بمستقبلاته، مما يلعب دورًا كبيرًا في كل من الصحة والمرض. يتم التأكيد على الطبيعة المزدوجة لـ TGF-β في تطوير الورم، حيث يمكن أن يعمل كعامل مضاد للورم أو كعامل مروج للورم اعتمادًا على السياق الخلوي. في الخلايا الطبيعية، تعمل إشارات TGF-β بشكل أساسي كنقطة تفتيش لدورة الخلية من G1 إلى S، مما يعزز بقاء الخلايا ويحافظ على سلامة الجينوم، مما يساعد في منع التحول الخبيث. ومع ذلك، يمكن أن تؤدي التغيرات في التعبير الجيني ومسارات الإشارات إلى تقويض هذا التأثير الوقائي، مما يؤدي إلى تكوين الورم.
تناقش الورقة أيضًا آثار تنشيط إشارات TGF-β بشكل مفرط داخل الميكروبيئة الورمية (TME)، والتي ترتبط بزيادة نمو الورم، والنقائل، وسوء توقعات المرضى. على الرغم من الإمكانات المضادة للورم الواعدة لعلاجات تستهدف TGF-β التي تم إثباتها في الدراسات قبل السريرية والسريرية، فإن التثبيط الجهازي يطرح تحديات بسبب الآثار الجانبية التي يمكن أن تضر الأنسجة السليمة. لذلك، فإن فهم الآليات الجزيئية التي تحكم إشارات TGF-β في السرطان أمر بالغ الأهمية لتعزيز سلامة وفعالية الاستراتيجيات العلاجية. تهدف المراجعة إلى استكشاف تنظيم إشارات TGF-β وتأثيراتها على ديناميات الورم ومناعة مضادة للورم، مع معالجة التحديات والتطبيقات لعلاجات تستهدف TGF-β في علاج السرطان.
مناقشة
تعتبر عائلة TGF-β الفائقة، التي تضم أكثر من 30 عضوًا، محورية في تنظيم عمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك التمايز، موت الخلايا، والاستجابات المناعية. تنقسم إلى عائلتي TGF-β/NODAL و BMP، حيث يتم تصنيع أشكال TGF-β كسلائف غير نشطة تتطلب معالجة بروتينية لتصبح نشطة. تعمل مسار إشارات TGF-β من خلال آليات تعتمد على SMAD وأخرى لا تعتمد عليه، مما يؤثر على مجموعة من الوظائف الخلوية من تنظيم النمو إلى موت الخلايا. من الجدير بالذكر أن دور TGF-β يعتمد على السياق؛ فهو يعمل كمثبط للورم في مراحل تكوين الورم المبكرة ولكنه يمكن أن يعزز تقدم الورم والنقائل في المراحل المتقدمة، خاصة من خلال آليات مثل الانتقال الظهاري-المتوسط (EMT) والتجنب المناعي.
في الميكروبيئة الورمية (TME)، يتم إنتاج TGF-β بواسطة أنواع خلايا مختلفة ويرتبط بتوقعات سيئة بسبب قدرته على تعزيز تكاثر خلايا الورم، EMT، وتكوين الأوعية الدموية. يعزز حلقة تغذية راجعة تضخم إشاراته، مما يعزز تحول الخلايا الطبيعية إلى ألياف مرتبطة بالورم (CAFs) ويعزز خصائص الخلايا الجذعية لخلايا الورم. التغيرات الجينومية في مكونات مسار TGF-β شائعة في العديد من السرطانات، مما يؤدي إلى تعطيل وظائفه المثبطة للورم وتسهيل العمليات المسرطنة. بشكل عام، يعمل TGF-β كمنظم رئيسي لسلاسل النقائل، منسقًا الغزو المحلي، مقاومة الأنويك، وتكوين جيوب ما قبل النقائل، مما يسهم بشكل كبير في تقدم السرطان ومقاومة العلاج.
DOI: https://doi.org/10.1186/s43556-026-00403-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41615651
Publication Date: 2026-01-30
Author(s): Jialing Liu et al.
Primary Topic: TGF-β signaling in diseases
Overview
The section provides an overview of the role of Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) in tumor biology, highlighting its dual function as both a tumor suppressor and promoter depending on the stage of tumorigenesis. TGF-β is involved in various cellular processes, including cell development, proliferation, epithelial-mesenchymal transition (EMT), and immune responses, through both SMAD-dependent and SMAD-independent pathways. In early tumorigenesis, TGF-β induces apoptosis and cell-cycle arrest, while in advanced tumors, it facilitates transformation, progression, and metastasis, making it a critical player in the tumor microenvironment (TME) and a target for therapeutic interventions.
The review aims to elucidate the complex biology of the TGF-β superfamily in relation to tumors, focusing on its interactions with tumor cells, tumor-associated fibroblasts, and immune cells. It summarizes recent advancements in the development of TGF-β-targeting agents, discussing their therapeutic potential, challenges, and strategies to enhance the safety and efficacy of these therapies. By consolidating existing knowledge and recent findings, the review seeks to provide insights into the biological functions of TGF-β in tumors and its implications for clinical cancer treatment.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the critical role of biological signaling in regulating essential physiological processes, particularly through the interaction of soluble and membrane-bound molecules. A focal point is TGF-β, a pleiotropic cytokine that influences various cell types upon binding to its receptors, thereby playing a significant role in both health and disease. The dual nature of TGF-β in tumor development is emphasized, where it can act as either an anti-tumor or pro-tumor agent depending on the cellular context. In normal cells, TGF-β signaling primarily functions as a G1-S cell-cycle checkpoint, promoting cell survival and maintaining genomic integrity, which helps prevent malignant transformation. However, alterations in gene expression and signaling pathways can undermine this protective effect, leading to tumorigenesis.
The paper further discusses the implications of overactivated TGF-β signaling within the tumor microenvironment (TME), which is linked to increased tumor growth, metastasis, and poor patient prognosis. Despite the promising anti-tumor potential of TGF-β-targeting therapies demonstrated in preclinical and clinical studies, systemic inhibition poses challenges due to off-target effects that can harm healthy tissues. Therefore, understanding the molecular mechanisms governing TGF-β signaling in cancer is crucial for enhancing the safety and efficacy of therapeutic strategies. The review aims to explore the regulation of TGF-β signaling and its effects on tumor dynamics and anti-tumor immunity, while also addressing the challenges and applications of TGF-β-targeting therapies in cancer treatment.
Discussion
The TGF-β superfamily, comprising over 30 members, is pivotal in regulating various cellular processes, including differentiation, apoptosis, and immune responses. It is divided into the TGF-β/NODAL and BMP subfamilies, with TGF-β isoforms synthesized as inactive precursors that require proteolytic processing to become active. The TGF-β signaling pathway operates through both canonical SMAD-dependent and non-canonical SMAD-independent mechanisms, influencing a range of cellular functions from growth regulation to apoptosis. Notably, TGF-β’s role is context-dependent; it acts as a tumor suppressor in early tumorigenesis but can promote tumor progression and metastasis in advanced stages, particularly through mechanisms such as epithelial-mesenchymal transition (EMT) and immune evasion.
In the tumor microenvironment (TME), TGF-β is produced by various cell types and is associated with poor prognosis due to its ability to enhance tumor cell proliferation, EMT, and angiogenesis. It fosters a feedback loop that amplifies its signaling, promoting the transformation of normal cells into cancer-associated fibroblasts (CAFs) and enhancing the stemness of tumor cells. Genomic alterations in TGF-β pathway components are prevalent in many cancers, leading to the disruption of its tumor-suppressive functions and facilitating oncogenic processes. Overall, TGF-β serves as a master regulator of metastatic cascades, orchestrating local invasion, anoikis resistance, and the formation of pre-metastatic niches, thereby significantly contributing to cancer progression and therapeutic resistance.