DOI: https://doi.org/10.4110/in.2024.24.e4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38455468
تاريخ النشر: 2024-01-01
المؤلف: Jae–Min Yuk وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابات المناعية والتطعيمات
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على دور عامل نخر الورم (TNF) في سياق عدوى المتفطرة السلية (Mtb)، التي تسبب السل (TB). يعتبر TNF، وهو سيتوكين مؤيد للالتهاب يتم إنتاجه بشكل أساسي بواسطة البلعميات الرئوية خلال العدوى المبكرة بـ Mtb، حيويًا لمختلف الاستجابات المناعية، بما في ذلك تشكيل الحبيبات، وتجنيد البلعميات، والوقاية من العدوى المزمنة. تسلط المراجعة الضوء على أنه بينما يعتبر TNF ضروريًا للمناعة الوقائية، فإن اختلال تنظيمه يمكن أن يؤدي إلى عواقب مرضية، مثل الهزال وتلف الأنسجة، خاصة في سياق العلاجات المضادة لـ TNF التي قد تعيد تنشيط السل الكامن.
تؤكد الخاتمة على الدور المزدوج لـ TNF في مسببات السل، حيث يدعم المناعة الوقائية من خلال آليات مثل تنشيط البلعميات من النوع M1 والتغيرات المناعية الأيضية، ومع ذلك يمكن أن يقود أيضًا إلى تقدم المرض عند إنتاجه بشكل مفرط. يدعو المؤلفون إلى مزيد من البحث في الآليات التنظيمية لإنتاج TNF لتعزيز المناعة الوقائية وتطوير العلاجات الموجهة نحو المضيف. من خلال فهم الشبكات المناعية لـ TNF، يمكن للباحثين تحديد أهداف دوائية جديدة واستراتيجيات علاجية قد تحسن من تدخلات السل واللقاحات، خاصة من خلال معالجة كيفية تفادي Mtb للاستجابات المناعية المعتمدة على TNF.
مقدمة
**ملخص المقدمة**
تعتبر المتفطرة السلية (Mtb) السبب البكتيري الرئيسي للوفيات في جميع أنحاء العالم، وهي المسؤولة بشكل أساسي عن السل البشري (TB). عند استنشاق القطرات الملوثة، تستهدف Mtb الرئتين، حيث يدخل أكثر من 90% من المصابين في مرحلة كامنة تتميز بالاستمرارية غير العرضية. فقط نسبة صغيرة، أقل من 10%، تتقدم إلى السل النشط، مما يبرز التوازن الحرج بين الاستجابات المناعية للمضيف والضراوة البكتيرية في تحديد نتائج المرض. على الرغم من التقدم الكبير في فهم السل، لا تزال الآليات الدقيقة التي تحكم التفاعلات بين المضيف والجراثيم وآثارها على نتائج العدوى غير محددة بشكل جيد.
يتم التأكيد على دور عامل نخر الورم (TNF) في مسببات السل من خلال أشكاله المزدوجة: TNF المرتبط بالغشاء (mTNF) وTNF القابل للذوبان (sTNF). يعمل mTNF، الذي يتكون من مجالات داخلية طرفية N ومجالات عبر الغشاء بالإضافة إلى مجالات خارجية طرفية C، كموصل و ligand في مسارات الإشارة. إن تحويل mTNF إلى sTNF، الذي يسهل بواسطة إنزيم تحويل TNF (TACE)، هو عملية منظمة بدقة تطلق sTNF homotrimers إلى الفضاء خارج الخلوي، وهو أمر ضروري لتوسط التأثيرات الفسيولوجية والمرضية لـ TNF.
نقاش
تناقش هذه القسم أدوار عامل نخر الورم (TNF) ومستقبلاته، TNFR1 وTNFR2، في توجيه الاستجابات المناعية خلال عدوى المتفطرة السلية (Mtb). يتم التعبير عن TNFR1 عبر أنواع مختلفة من الخلايا، ويشارك في الإشارات المؤيدة للالتهاب والموت المبرمج للخلايا، بينما يعزز TNFR2 بشكل أساسي تعديل المناعة وتجديد الأنسجة. تعتبر مسارات الإشارة المختلفة التي تنشطها هذه المستقبلات حاسمة لتحديد مصير الخلايا والاستجابة المناعية العامة. على سبيل المثال، يمكن أن تؤدي إشارات TNFR1 إلى إما بقاء الخلايا أو الموت المبرمج للخلايا، اعتمادًا على السياق، بينما تعزز إشارات TNFR2 تكاثر الخلايا وبقائها من خلال مسارات مختلفة.
تسلط هذه القسم الضوء أيضًا على التفاعل المعقد بين إشارات TNF وتشكيل الحبيبات، وهي استجابة مناعية حاسمة لعدوى Mtb. تعمل الحبيبات على احتواء العدوى ولكن يمكن أن تسهل أيضًا استمرار Mtb. إن توازن إنتاج TNF ضروري لتشكيل الحبيبات الوقائية، حيث يمكن أن يؤدي الالتهاب المفرط إلى تلف الأنسجة. بالإضافة إلى ذلك، تتناول هذه القسم آثار العلاجات المضادة لـ TNF، التي، على الرغم من فعاليتها في علاج الأمراض المناعية الذاتية، يمكن أن تزيد من خطر إعادة تنشيط السل لدى المرضى. إن فهم الأدوار الدقيقة لـ TNF في الاستجابات المناعية لـ Mtb أمر حيوي لتطوير العلاجات المستهدفة واللقاحات ضد السل.
DOI: https://doi.org/10.4110/in.2024.24.e4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38455468
Publication Date: 2024-01-01
Author(s): Jae–Min Yuk et al.
Primary Topic: Immune responses and vaccinations
Overview
The section provides a comprehensive overview of the role of Tumor Necrosis Factor (TNF) in the context of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection, which causes tuberculosis (TB). TNF, a proinflammatory cytokine primarily produced by lung phagocytes during early Mtb infection, is crucial for various immune responses, including granuloma formation, macrophage recruitment, and the prevention of chronic infections. The review highlights that while TNF is essential for protective immunity, its dysregulation can lead to pathological consequences, such as cachexia and tissue damage, particularly in the context of anti-TNF therapies that may reactivate latent TB.
The conclusion emphasizes the dual role of TNF in TB pathogenesis, where it supports protective immunity through mechanisms such as M1 macrophage activation and immunometabolic changes, yet can also drive disease progression when produced excessively. The authors advocate for further research into the regulatory mechanisms of TNF production to enhance protective immunity and develop host-directed therapeutics. By understanding TNF’s immune networks, researchers can identify novel drug targets and therapeutic strategies that could improve TB interventions and vaccines, particularly by addressing how Mtb evades TNF-mediated immune responses.
Introduction
**Introduction Summary**
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is the leading bacterial cause of mortality worldwide, primarily responsible for human tuberculosis (TB). Upon inhalation of infected droplets, Mtb targets the lungs, where over 90% of those infected enter a latent phase characterized by asymptomatic persistence. Only a small fraction, less than 10%, progresses to active TB, highlighting the critical balance between host immune responses and bacterial virulence in determining disease outcomes. Despite significant progress in understanding TB, the precise mechanisms governing host-pathogen interactions and their implications for infection outcomes remain poorly defined.
The role of tumor necrosis factor (TNF) in TB pathogenesis is underscored by its dual forms: membrane-bound TNF (mTNF) and soluble TNF (sTNF). mTNF, which consists of N-terminal intracellular and transmembrane domains along with C-terminal extracellular domains, functions as a receptor and ligand in signaling pathways. The conversion of mTNF to sTNF, facilitated by the TNF-converting enzyme (TACE), is a tightly regulated process that releases sTNF homotrimers into the extracellular space, essential for mediating TNF’s physiological and pathological effects.
Discussion
The section discusses the roles of tumor necrosis factor (TNF) and its receptors, TNFR1 and TNFR2, in mediating immune responses during Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection. TNFR1, which is expressed across various cell types, engages in pro-inflammatory signaling and apoptosis, while TNFR2 primarily promotes immune modulation and tissue regeneration. The differential signaling pathways activated by these receptors are crucial for determining cell fate and the overall immune response. For instance, TNFR1 signaling can lead to either cell survival or programmed cell death, depending on the context, while TNFR2 signaling enhances cell proliferation and survival through various pathways.
The section also highlights the complex interplay between TNF signaling and granuloma formation, a critical immune response to Mtb infection. Granulomas serve to contain the infection but can also facilitate Mtb persistence. The balance of TNF production is essential for protective granuloma formation, as excessive inflammation can lead to tissue damage. Additionally, the section touches on the implications of anti-TNF therapies, which, while effective for treating autoimmune diseases, can increase the risk of TB reactivation in patients. Understanding the nuanced roles of TNF in immune responses to Mtb is vital for developing targeted therapies and vaccines against tuberculosis.