DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1604837
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40636122
تاريخ النشر: 2025-06-25
المؤلف: Shuyi Shi وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
يتناول القسم التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASH)، وهو مرض مزمن شائع في الكبد يتميز باضطرابات في استقلاب الدهون والتهاب مزمن. وقد حددت التحليلات الجينية على مستوى الخلية الواحدة مؤخرًا مجموعة فريدة من البلعميات الكبدية، المعروفة باسم البلعميات المرتبطة بالدهون (LAMs)، والتي تتميز بتعبيرها عن مستقبل المحفز المعبر عنه على الخلايا المكونة للدم 2 (TREM2). يتم تنظيم هذه البلعميات TREM2+ بشكل كبير تحت الضغط الأيضي وقد أظهرت أنها تلعب دورًا حيويًا في استقلاب الدهون والاستجابات المناعية، والتي تعتبر حاسمة لإمكانية عكس MASH.
تؤكد المراجعة على أهمية البلعميات TREM2+ في تنظيم التعامل مع الدهون والالتهاب في سياق MASH، مما يشير إلى أن فهم وظائفها يمكن أن يوفر رؤى جديدة حول مسببات المرض. وتفترض الخاتمة أن البلعميات TREM2+ تمثل هدفًا علاجيًا واعدًا لـ MASH، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح أدوارها وآلياتها المحددة في أمراض الكبد الأيضية، والتي يمكن أن تُعلم استراتيجيات العلاج المستقبلية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASH)، وهو شكل تقدمي من مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASLD) يتميز باضطرابات في استقلاب الدهون والتهاب مزمن في الكبد. يشكل MASH مخاطر صحية كبيرة تتجاوز الوفيات المرتبطة بالكبد، حيث يؤثر على أنظمة متعددة ويزيد من احتمالية حدوث حالات مثل داء السكري من النوع 2 (T2DM)، وأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD)، وأمراض الكلى المزمنة (CKD). يُنظر الآن إلى فرضية “الضربتين” التقليدية لمسببات MASH، التي تتضمن دهون كبدية أولية تليها ضربة ثانية من الإجهاد التأكسدي، على أنها غير كافية. يبرز الفهم الحالي اضطرابات استقلاب الطاقة والالتهاب المزمن كعوامل حاسمة، حيث تلعب مقاومة الأنسولين دورًا محوريًا في تعطيل استقلاب الأحماض الدهنية في الكبد.
تؤكد الورقة أيضًا على أهمية توازن المناعة الكبدية، الذي يتعرض للخطر في MASH، مما يؤدي إلى التهاب مستمر. تعتبر الخلايا المناعية الرئيسية، بما في ذلك البلعميات، مركزية في تقدم المرض، مع وجود نتائج حديثة تشير إلى أن البلعميات المعبرة عن TREM2، المشتقة من البلعميات المستمدة من وحيدات الدم (MoMFs)، قد تلعب دورًا كبيرًا في تنظيم الاستقلاب، والاستجابة المناعية، والتليف في MASH. تهدف المراجعة إلى تلخيص أحدث الرؤى حول آليات تنظيم TREM2 في MASH، مما قد يوجه تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لهذا المرض المعقد.
نقاش
يسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على الأدوار الحاسمة لاستقلاب الدهون والاستجابة المناعية في مسببات التهاب الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASH). تم تحديد عدم تنظيم استقلاب الدهون في الخلايا الكبدية كعامل رئيسي في تطور MASH، والذي يتميز بزيادة تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية، وزيادة تكوين الدهون الجديد (DNL)، وضعف أكسدة الأحماض الدهنية. تؤدي هذه العمليات إلى تدفق مفرط للأحماض الدهنية الحرة (FFAs) إلى الكبد، مما يؤدي إلى تراكم الدهون وإصابة الخلايا الكبدية لاحقًا. يتم التأكيد على دور الاستجابة المناعية الفطرية، وخاصة تنشيط البلعميات الكبدية، كقوة دافعة وراء الالتهاب المزمن وتقدم التليف في MASH. تعتبر خلايا كوفبر (KCs) والبلعميات المستمدة من وحيدات الدم (MoMFs) مركزية في هذه الاستجابة المناعية، حيث تظهر KCs وظائف متغيرة بسبب التحميل الزائد للدهون، مما قد يؤدي إلى استنفادها وتجنيد MoMFs.
يناقش القسم أيضًا أهمية البلعميات المعبرة عن TREM2، المعروفة باسم البلعميات المرتبطة بالدهون (LAMs)، في تنظيم كل من استقلاب الدهون والاستجابات المناعية في MASH. يُظهر TREM2 أنه يسهل امتصاص الدهون واستقلابها بينما يعدل أيضًا مسارات الإشارات الالتهابية. التفاعل بين البلعميات TREM2+ واستقلاب الدهون أمر حاسم، حيث يمكن لهذه الخلايا ابتلاع الدهون السامة وتعزيز تدفق الكوليسترول، مما يخفف من السمية الدهنية والالتهاب. تشير النتائج إلى أن TREM2 يمثل هدفًا علاجيًا محتملاً لـ MASH، نظرًا لدوره المزدوج في إدارة عدم تنظيم الدهون والاستجابات المناعية، والتي تعتبر محورية في تقدم هذا المرض. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لاستكشاف تعقيدات إشارات TREM2 وآثارها في أمراض الكبد المزمنة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1604837
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40636122
Publication Date: 2025-06-25
Author(s): Shuyi Shi et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section discusses Metabolic dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH), a prevalent chronic liver disease marked by lipid metabolism disturbances and chronic inflammation. Recent single-cell transcriptomic analyses have identified a unique subset of liver macrophages, known as lipid-associated macrophages (LAMs), characterized by the expression of Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2 (TREM2). These TREM2+ macrophages are significantly upregulated under metabolic stress and have been shown to play a vital role in lipid metabolism and immune responses, which are critical for the potential reversal of MASH.
The review emphasizes the importance of TREM2+ macrophages in regulating lipid handling and inflammation within the context of MASH, suggesting that understanding their functions could yield novel insights into the disease’s pathogenesis. The conclusion posits that TREM2+ macrophages represent a promising therapeutic target for MASH, highlighting the need for further research to elucidate their specific roles and mechanisms in metabolic liver disease, which could inform future treatment strategies.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Metabolic dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH), a progressive form of Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) characterized by lipid metabolism disturbances and chronic liver inflammation. MASH poses significant health risks beyond liver-related mortality, affecting multiple systems and increasing the likelihood of conditions such as type 2 diabetes mellitus (T2DM), cardiovascular disease (CVD), and chronic kidney disease (CKD). The traditional “two-hit” hypothesis for MASH pathogenesis, which involves an initial hepatic steatosis followed by a second hit from oxidative stress, is now viewed as insufficient. Current understanding highlights energy metabolism disturbances and chronic inflammation as critical factors, with insulin resistance playing a pivotal role in hepatic fatty acid metabolism disruption.
The paper further emphasizes the importance of hepatic immune homeostasis, which is compromised in MASH, leading to persistent inflammation. Key immune cells, including macrophages, are central to the disease’s progression, with recent findings indicating that TREM2-expressing macrophages, derived from monocyte-derived macrophages (MoMFs), may play a significant role in regulating metabolism, immune response, and fibrosis in MASH. The review aims to summarize the latest insights into TREM2’s regulatory mechanisms in MASH, potentially guiding the development of new therapeutic strategies for this complex disease.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical roles of lipid metabolism and immune response in the pathogenesis of Metabolic dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH). Dysregulation of lipid metabolism in hepatocytes is identified as a primary factor in MASH development, characterized by increased lipolysis in adipose tissue, enhanced de novo lipogenesis (DNL), and impaired fatty acid oxidation. These processes lead to an excessive influx of free fatty acids (FFAs) into the liver, resulting in lipid accumulation and subsequent hepatocyte injury. The role of the innate immune response, particularly the activation of liver macrophages, is emphasized as a driving force behind chronic inflammation and fibrosis progression in MASH. Kupffer cells (KCs) and monocyte-derived macrophages (MoMFs) are central to this immune response, with KCs exhibiting altered functions due to lipid overload, which can lead to their exhaustion and the recruitment of MoMFs.
The section further discusses the significance of TREM2-expressing macrophages, known as lipid-associated macrophages (LAMs), in regulating both lipid metabolism and immune responses in MASH. TREM2 is shown to facilitate lipid uptake and metabolism while also modulating inflammatory signaling pathways. The interplay between TREM2+ macrophages and lipid metabolism is crucial, as these cells can phagocytose toxic lipids and promote cholesterol efflux, thereby alleviating lipotoxicity and inflammation. The findings suggest that TREM2 serves as a potential therapeutic target for MASH, given its dual role in managing lipid dysregulation and immune responses, which are pivotal in the progression of this disease. Further research is warranted to explore the complexities of TREM2 signaling and its implications in chronic liver diseases.