DOI: https://doi.org/10.1038/s44161-024-00429-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38974464
تاريخ النشر: 2024-03-12
المؤلف: Marie Piollet وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تصلب الشرايين هو مرض وعائي مزمن يتميز بتراكم الدهون والالتهاب داخل البطانة الشريانية، مما يؤدي إلى مضاعفات خطيرة مثل احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية، والتي تعتبر من الأسباب الرئيسية للوفاة على مستوى العالم. وقد سلطت الأبحاث الحديثة الضوء على دور مستقبل المحفز المعبر عنه على الخلايا النخاعية 2 (TREM2)، وهو مستقبل حساس للدهون، والذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في خلايا البلعمة الرغوية المرتبطة بتصلب الشرايين التجريبي والبشري. تكشف الدراسة الحالية أن نقص TREM2، سواء كان دمويًا أو عالميًا، يزيد من تكوين النواة النخرية في مراحل مبكرة من تصلب الشرايين، بينما يقلل تنشيط TREM2 من هذا التأثير.
تؤكد النتائج على الوظيفة الحيوية لـ TREM2 في عملية البلعمة الرغوية وبقاء خلايا البلعمة المحملة بالدهون، مما يشير إلى أن TREM2 ضروري للحفاظ على التوازن بين موت خلايا الرغوة وإزالة الخلايا الميتة داخل آفات تصلب الشرايين، وبالتالي تنظيم نخر اللويحات. يتضمن بدء تصلب الشرايين تراكم البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة المعدلة (LDLs) في البطانة الشريانية، مما يحفز تجنيد وحيدات النوى والتمايز اللاحق إلى خلايا بلعمة. تتحول هذه الخلايا البلعومية، عند امتصاصها للبروتينات الدهنية المعدلة، إلى خلايا رغوية، والتي تعتبر ضرورية لإزالة الحطام الخلوي والخلايا الميتة من خلال البلعمة. يساهم موت خلايا الرغوة، جنبًا إلى جنب مع ضعف البلعمة، في تطور المناطق النخرية، وهي سمة مميزة لآفات تصلب الشرايين غير المستقرة والمعرضة للتمزق.
الطرق
توضح قسم الطرق في هذه الدراسة الامتثال الأخلاقي والموافقات التنظيمية للإجراءات التجريبية التي أجريت في كل من وورزبورغ وفيينا. في وورزبورغ، التزمت جميع الدراسات بإرشادات الممارسات العلمية الجيدة التي وضعتها جامعة وورزبورغ وتمت وفقًا للتوجيه 2010/63/EU من البرلمان الأوروبي. منحت السلطات المحلية المعنية، وتحديداً حكومة منطقة أونتر فرانكن، الموافقة على الدراسات الحيوانية تحت عدة أرقام ترخيص (Akt.-Z. 55.2-2531.01-24/13، 55.2-DMS-2532-2-287، و 55.2-DMS-2532-2-1227).
وبالمثل، حصلت الدراسات التجريبية في فيينا على موافقة من لجنة الأخلاقيات الحيوانية في الجامعة الطبية في فيينا ووزارة التعليم والعلوم والبحث الفيدرالية النمساوية. كما التزمت هذه الدراسات بالممارسات العلمية الجيدة وامتثلت للإرشادات الوطنية والدولية، كما هو موضح برقم الترخيص BMWF 66.009/0336-V/3b/2018. يضمن هذا الإطار الأخلاقي الصارم نزاهة وامتثال البحث الذي تم إجراؤه.
المناقشة
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المنهجيات المستخدمة في تجاربهم باستخدام نماذج الفئران المختلفة، وتحديداً سلالات Ldlr -/- و Trem2 -/-، للتحقيق في دور TREM2 في تصلب الشرايين. تم الحفاظ على الفئران في ظروف محكومة، مع حميات محددة مصممة لتحفيز تصلب الشرايين على مدى فترات زمنية متفاوتة. تم إنشاء هجين نخاع العظم (BM) من خلال الإشعاع القاتل يليه زراعة نخاع العظم، مما يسمح بتقييم تأثيرات TREM2 على تقدم تصلب الشرايين. التزمت التجارب بالإرشادات الأخلاقية وتمت الموافقة عليها من قبل السلطات المعنية.
تم إجراء تحليلات نسيجية لتحديد كمية آفات تصلب الشرايين باستخدام تقنيات صبغ زيت أحمر O وصبغة السودان IV، إلى جانب تقييمات مناعية نسيجية لتقييم محتوى البلعمة ومناطق النواة النخرية داخل اللويحات. استخدم المؤلفون بروتوكولات صارمة لتحضير الأنسجة، والصبغ، وتحليل الصور، مما يضمن أن يتم إجراء القياسات بطريقة عمياء للحفاظ على الموضوعية. بالإضافة إلى ذلك، يوضح القسم الطرق المستخدمة لتقييم مستويات الدهون في الدم وتوليد خلايا البلعمة للاختبارات في المختبر، مما يبرز النهج الشامل المتبع لاستكشاف الآليات الخلوية والجزيئية التي تكمن وراء تصلب الشرايين في سياق إشارات TREM2.
DOI: https://doi.org/10.1038/s44161-024-00429-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38974464
Publication Date: 2024-03-12
Author(s): Marie Piollet et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
Atherosclerosis is a chronic vascular disease characterized by lipid accumulation and inflammation within the arterial intima, leading to severe complications such as myocardial infarction and stroke, which are major global mortality causes. Recent research has highlighted the role of triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), a lipid-sensing receptor, which is significantly expressed in macrophage foam cells associated with both experimental and human atherosclerosis. The current study reveals that TREM2 deficiency, whether hematopoietic or global, exacerbates necrotic core formation in early atherosclerosis, while TREM2 agonism mitigates this effect.
The findings underscore TREM2’s critical function in macrophage efferocytosis and the survival of lipid-laden macrophages, suggesting that TREM2 is vital for maintaining the equilibrium between foam cell death and the clearance of dead cells within atherosclerotic lesions, thereby regulating plaque necrosis. Atherosclerosis initiation involves the accumulation of modified low-density lipoproteins (LDLs) in the arterial intima, which triggers monocyte recruitment and subsequent differentiation into macrophages. These macrophages, upon taking up modified lipoproteins, transform into foam cells, which are essential for clearing cellular debris and apoptotic cells through efferocytosis. The death of foam cells, coupled with impaired efferocytosis, contributes to the development of necrotic areas, a hallmark of unstable, rupture-prone atherosclerotic lesions.
Methods
The methods section of this study outlines the ethical compliance and regulatory approvals for the experimental procedures conducted in both Würzburg and Vienna. In Würzburg, all studies adhered to the Good Scientific Practice guidelines established by the University of Würzburg and were conducted in accordance with Directive 2010/63/EU of the European Parliament. The relevant local authorities, specifically the Regierung von Unterfranken, granted approval for the animal studies under multiple license numbers (Akt.-Z. 55.2-2531.01-24/13, 55.2-DMS-2532-2-287, and 55.2-DMS-2532-2-1227).
Similarly, the experimental studies in Vienna received approval from the Animal Ethics Committee of the Medical University of Vienna and the Austrian Federal Ministry of Education, Science and Research. These studies also adhered to Good Scientific Practice and complied with both national and international guidelines, as indicated by the license number BMWF 66.009/0336-V/3b/2018. This rigorous ethical framework ensures the integrity and compliance of the research conducted.
Discussion
In this section, the authors detail the methodologies employed in their experiments using various mouse models, specifically Ldlr -/- and Trem2 -/- strains, to investigate the role of TREM2 in atherosclerosis. The mice were maintained under controlled conditions, with specific diets designed to induce atherosclerosis over varying durations. Bone marrow (BM) chimeras were created through lethal irradiation followed by BM transplantation, allowing for the assessment of TREM2’s effects on atherosclerotic progression. The experiments adhered to ethical guidelines and were approved by relevant authorities.
Histological analyses were conducted to quantify atherosclerotic lesions using Oil-Red-O and Sudan IV staining techniques, alongside immunohistochemical assessments to evaluate macrophage content and necrotic core areas within plaques. The authors employed rigorous protocols for tissue preparation, staining, and image analysis, ensuring that quantifications were performed in a blinded manner to maintain objectivity. Additionally, the section outlines the methods for assessing blood lipid levels and the generation of macrophages for in vitro assays, emphasizing the comprehensive approach taken to explore the cellular and molecular mechanisms underlying atherosclerosis in the context of TREM2 signaling.