DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1728932
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41601651
تاريخ النشر: 2026-01-12
المؤلف: Xing-Zhou Guo وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في مسببات التهاب القولون التقرحي (UC)، مع التركيز على أدوار القابلية الوراثية واضطراب المناعة، بينما تهدف إلى توضيح الآليات الأساسية. باستخدام تحليل الشبكة الارتباطية الموزونة (WGCNA) والتعسف المندلي (MR)، تستكشف الدراسة العلاقة بين استقلاب الدهون وUC. تم تحديد الجينات المحورية من خلال تقنيات التعلم الآلي الجماعي المطبقة على بيانات النسخ الجيني، وتم تأكيد موقعها باستخدام بيانات تسلسل RNA أحادي الخلية من أنسجة UC. تم التحقق من الصلة الفسيولوجية المرضية في نموذج الفئران المصابة بالتهاب القولون الناتج عن DSS، حيث تم فحص الدور الميكانيكي لجين محوري رئيسي من خلال تجارب تقليل التعبير في خلايا الظهارة القولونية.
تكشف النتائج عن ارتباط كبير بين UC ومسارات استقلاب الدهون، مدعومة بتراكم الدهون داخل الخلايا الملحوظ في نماذج UC. تحدد الدراسة خلل الوظيفة الليزوزومية كعامل حاسم في هذا الاضطراب، حيث أظهرت التدخلات الدوائية أن نشاط الليزوزوم هو محور في الاضطرابات المتعلقة باستقلاب الدهون. من الجدير بالذكر أن TRIM29 ظهر كمنظم مركزي من خلال اختيار الميزات المعتمد على التعلم الآلي من الجينات المرتبطة بالليزوزوم. أشارت التحليلات الوظيفية إلى أن تقليل التعبير عن TRIM29 يخفف من تقدم UC من خلال استعادة وظيفة الليزوزوم واستقلاب الدهون، مما يبرز إمكانيته كهدف علاجي. تشير النتائج إلى أن TRIM29 يتم تنظيمه بشكل زائد في الغشاء المخاطي الملتهب ويرتبط بشدة المرض، مما يورطه في مسببات UC ويدعم استهداف محور TRIM29-الليزوزوم-استقلاب الدهون للتدخلات العلاجية.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة التهاب القولون التقرحي (UC)، وهو مرض مزمن التهاب الأمعاء يتميز بأعراض مثل البراز الدموي وآلام البطن. زادت نسبة الإصابة بـ UC بشكل كبير في القرن الحادي والعشرين، ومع ذلك لا تزال أسبابه غير مفهومة جيدًا، حيث تشمل عوامل مثل الاستعداد الوراثي، واضطراب المناعة، والتأثيرات البيئية. تعكس تعقيدات مسببات UC تحديات في التشخيص والعلاج الفعال.
أصبحت التطورات الأخيرة في الأساليب الحاسوبية، وخاصة المعلوماتية الحيوية والتعلم الآلي (ML)، محورية في أبحاث UC. من خلال الاستفادة من بيانات متعددة الأوميات، يمكن للباحثين اكتشاف علامات حيوية جديدة وأهداف علاجية. لقد سهل تطبيق تحليل الشبكة الارتباطية الموزونة (WGCNA) تحديد وحدات الجينات المرتبطة بالمرض، مما يعزز فهمنا لآليات UC. يسمح دمج WGCNA مع ML باستخراج الجينات التشخيصية الرئيسية من مجموعات بيانات النسخ الجيني الواسعة، مما يساعد في تصنيف الأنماط الفرعية للمرض وتوقع استجابات العلاج. تستخدم هذه الدراسة نهجًا متكاملًا من WGCNA وML لتحليل ملفات التعبير عن mRNA الخاصة بـ UC، بهدف توضيح الآليات الجزيئية الكامنة وراء مسببات UC والتحقق من النتائج من خلال تجارب علم الأحياء الجزيئي.
طرق
في هذه الدراسة، تم إنشاء نموذج فأر لالتهاب القولون التقرحي (UC) باستخدام 2.5% من صوديوم دكستران سلفات (DSS) للتحقيق في تأثير UC على استقلاب الدهون. بعد علاج لمدة 7 أيام، أظهرت الفئران انخفاضًا كبيرًا في وزن الجسم (إلى 79.8% من الوزن الأولي)، وانخفاضًا في طول القولون بمقدار 3.1 سم، وزيادة في مؤشر نشاط المرض (DAI) ومؤشرات الطحال، مما يشير إلى نجاح تحفيز UC. كشفت التحليلات النسيجية عن تدمير الكريبت، وتسلل التهابي، وفقدان خلايا الكأس، وانخفاض وفرة الميوسين، بينما أظهرت المجهرية الإلكترونية الناقلة (TEM) تدمير الوصلات الضيقة وتراكم قطرات الدهون في خلايا الظهارة، مما يؤكد ضعف استقلاب الدهون في مجموعة الفئران المعالجة بـ DSS.
لتوضيح الآليات المعنية بشكل أكبر، تم إنشاء نموذج التهاب قولون في المختبر باستخدام خلايا NCM460، وتم التحقق منه من خلال التحليل الغربي الذي أظهر زيادة في مستويات بروتين BAX المؤدي إلى الموت الخلوي وانخفاض مستويات بروتين BCL-2 وبروتينات وظيفة الحاجز مثل Occludin وZO-1 بعد تحفيز الليبوبوليسكاريد (LPS). في ظل الظروف الالتهابية، أشار تحليل الدهون باستخدام صبغة BODIPY وصبغة Oil Red O إلى أن المحتوى الكلي للدهون ومتوسط مساحة قطرات الدهون كانت أقل بكثير عند 24 ساعة مقارنة بالمجموعة الضابطة، لكنها زادت عند 48 ساعة قبل أن تنخفض مرة أخرى عند 72 ساعة، مما يشير إلى تفاعل معقد بين الالتهاب واستقلاب الدهون في UC.
مناقشة
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون تحليل الشبكة الارتباطية الموزونة للجينات (WGCNA) والتعسف المندلي (MR) لاستكشاف العلاقة بين التهاب القولون التقرحي (UC) واضطرابات استقلاب الدهون. حددوا ارتباطًا إيجابيًا كبيرًا بين وحدة الجينات الداكنة الخضراء وسمات UC، مع وجود جينات رئيسية غنية في مسارات استقلاب الأحماض الدهنية. كما أسس تحليل MR رابطًا وراثيًا بين فرط شحميات الدم وUC، كاشفًا أن الاستعداد الوراثي لـ UC كان مرتبطًا بانخفاض خطر فرط شحميات الدم، بينما بدا أن فرط شحميات الدم له تأثير وقائي ضد UC.
تسلط الدراسة الضوء على خلل الوظيفة الليزوزومية كعامل حاسم في ضعف استقلاب الدهون في UC. من خلال نماذج تجريبية متنوعة، بما في ذلك الدراسات في المختبر وفي الجسم الحي، أظهر المؤلفون أن TRIM29، الذي تم تحديده كجين رئيسي من خلال خوارزميات التعلم الآلي، يلعب دورًا كبيرًا في هذا الاضطراب. وُجد أن تعبير TRIM29 يرتبط بتسلل خلايا المناعة وكان معبرًا عنه بشكل رئيسي في خلايا الظهارة أثناء الالتهاب. أدى تقليل التعبير عن TRIM29 إلى استعادة وظيفة الليزوزوم وتقليل الالتهاب، مما يشير إلى هدف علاجي محتمل. بشكل عام، تؤكد النتائج على التفاعل المعقد بين استقلاب الدهون، وظيفة الليزوزوم، واستجابات المناعة في مسببات UC.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1728932
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41601651
Publication Date: 2026-01-12
Author(s): Xing-Zhou Guo et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
The research investigates the pathogenesis of ulcerative colitis (UC), emphasizing the roles of genetic susceptibility and immune dysregulation, while aiming to elucidate the underlying mechanisms. Utilizing weighted correlation network analysis (WGCNA) and Mendelian randomization (MR), the study explores the relationship between lipid metabolism and UC. Hub genes were identified through ensemble machine learning techniques applied to transcriptomic data, and their localization was confirmed using single-cell RNA-seq data from UC tissues. The pathophysiological relevance was validated in a DSS-induced colitis mouse model, where the mechanistic role of a key hub gene was further examined through knockdown experiments in colonic epithelial cells.
The findings reveal a significant association between UC and lipid metabolic pathways, corroborated by observed intracellular lipid accumulation in UC models. The study identifies lysosomal dysfunction as a critical factor in this dysregulation, with pharmacological interventions demonstrating that lysosomal activity is pivotal in lipid metabolic disturbances. Notably, TRIM29 emerged as a central regulator through machine-learning-based feature selection from lysosome-related genes. Functional analyses indicated that TRIM29 knockdown mitigates UC progression by restoring lysosomal function and lipid metabolism, highlighting its potential as a therapeutic target. The results suggest that TRIM29 is upregulated in inflamed mucosa and correlates with disease severity, implicating it in the pathogenesis of UC and supporting the targeting of the TRIM29-lysosome-lipid metabolism axis for therapeutic interventions.
Introduction
The introduction of the paper discusses ulcerative colitis (UC), a chronic inflammatory bowel disease characterized by symptoms such as bloody stools and abdominal pain. The global incidence of UC has increased significantly in the 21st century, yet its etiology remains poorly understood, involving factors like genetic predisposition, immune dysregulation, and environmental influences. The complexity of UC’s pathogenesis presents challenges for effective diagnosis and treatment.
Recent advancements in computational methods, particularly bioinformatics and machine learning (ML), have become pivotal in UC research. By leveraging multi-omics data, researchers can uncover novel biomarkers and therapeutic targets. The application of weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) has facilitated the identification of disease-related gene modules, enhancing our understanding of UC mechanisms. The integration of WGCNA with ML allows for the extraction of key diagnostic genes from extensive transcriptomic datasets, aiding in disease subtype classification and predicting treatment responses. This study employs an integrated WGCNA and ML approach to analyze UC-specific mRNA expression profiles, aiming to elucidate the molecular mechanisms underlying UC pathogenesis and validate findings through molecular biology experiments.
Methods
In this study, a mouse model of ulcerative colitis (UC) was established using 2.5% dextran sulfate sodium (DSS) to investigate the impact of UC on lipid metabolism. Following a 7-day treatment, mice exhibited a significant reduction in body weight (to 79.8% of initial weight), a decrease in colon length by 3.1 cm, and increased disease activity index (DAI) and spleen indices, indicating successful UC induction. Histological analysis revealed crypt destruction, inflammatory infiltration, loss of goblet cells, and reduced mucin abundance, while transmission electron microscopy (TEM) demonstrated disrupted tight junctions and lipid droplet accumulation in epithelial cells, confirming impaired lipid metabolism in the DSS-treated group.
To further elucidate the mechanisms involved, an in vitro colitis model was created using NCM460 cells, validated through Western blotting that showed increased levels of the pro-apoptotic protein BAX and decreased levels of the anti-apoptotic protein BCL-2 and barrier function proteins Occludin and ZO-1 following lipopolysaccharide (LPS) induction. Under inflammatory conditions, lipid analysis using BODIPY and Oil Red O staining indicated that total lipid content and average lipid droplet area were significantly lower at 24 hours compared to controls, but increased at 48 hours before declining again at 72 hours, suggesting a complex interplay between inflammation and lipid metabolism in UC.
Discussion
In this study, the authors utilized Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA) and Mendelian Randomization (MR) to explore the relationship between ulcerative colitis (UC) and lipid metabolism disorders. They identified a significant positive correlation between the darkgreen gene module and UC phenotype, with key genes enriched in fatty acid metabolism pathways. The MR analysis further established a genetic link between hyperlipidemia and UC, revealing that genetic predisposition to UC was associated with a reduced risk of hyperlipidemia, while hyperlipidemia also appeared to have a protective effect against UC.
The study highlights lysosomal dysfunction as a critical factor in impaired lipid metabolism in UC. Through various experimental models, including in vitro and in vivo studies, the authors demonstrated that TRIM29, identified as a key gene through machine learning algorithms, plays a significant role in this dysregulation. TRIM29 expression was found to correlate with immune cell infiltration and was predominantly expressed in epithelial cells during inflammation. Knockdown of TRIM29 restored lysosomal function and reduced inflammation, suggesting a potential therapeutic target. Overall, the findings underscore the complex interplay between lipid metabolism, lysosomal function, and immune responses in the pathogenesis of UC.