DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-025-08404-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41535257
تاريخ النشر: 2026-01-15
المؤلف: Michela Corsini وآخرون
الموضوع الرئيسي: تكوين الأوعية الدموية وVEGF في السرطان
نظرة عامة
تلعب المصفوفة خارج الخلوية (ECM) دورًا حاسمًا في التأثير على بنية الورم وسلوك الخلايا واستجاباتها للعلاج. تحدد هذه الدراسة التنشيط الشاذ لمستقبل التيروزين كيناز VEGFR2 كعامل مهم يدفع إعادة تشكيل ECM في الميلانوما وسرطان المبيض. ومن الجدير بالذكر أنه تم ملاحظة تغييرات في تركيب وتنظيم ECM في زراعة الميلانوما Sk-Mel-31 مع طفرة VEGFR2 المسرطنة R1032Q وفي الأورام المبيضية التي تظهر فرط تنشيط VEGFR2. وُجد أن تقليل التعبير عن VEGFR2 أدى إلى تطبيع بنية ECM، مما يشير إلى دوره المحوري في ديناميات ECM.
علاوة على ذلك، أظهرت ECM غير الخلوية من خلايا الميلانوما VEGFR2 R1032Q أنها تغير سلوك خلايا الورم من النوع البري VEGFR2، مما يعزز سلاسة الطبقة الأحادية وتنشيط الميتوكوندريا. كشفت التحليلات النسخية عن اختلال في تنظيم الجينات المرتبطة بهيكل ECM وإعادة تشكيله، والتي تم التوسط فيها بواسطة مسارات إشارات PI3K-AKT وERK. أدى التثبيط الدوائي لـ VEGFR2 باستخدام مثبطات كيناز التيروزين، مثل ليفاتينيب، إلى عكس جزئي لتغييرات ECM سواء في المختبر أو في الجسم الحي، مما أدى إلى تقليل ترسيب المصفوفة وتحسين التنظيم. تضع هذه النتائج VEGFR2 كمنظم رئيسي لديناميات ECM في الورم وتقترح أن تثبيطه يمكن أن يكون استراتيجية علاجية لإعادة برمجة الميكروبيئة الورمية وتخفيف تقدم السرطان.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الطبيعة المعقدة للأورام الصلبة، التي تتكون من خلايا سرطانية وميكروبيئة ورمية (TME) تشمل كل من المكونات الخلوية والمصفوفة خارج الخلوية (ECM). لا توفر ECM الدعم الهيكلي فحسب، بل تؤثر أيضًا على نمو الورم وتقدمه من خلال خصائصها الميكانيكية وإطلاق عوامل قابلة للذوبان. تم تحديد ترسيب وإعادة تشكيل ECM الشاذين كعوامل حاسمة في تكوين الأورام، حيث يرتبط التليف عادةً بنتائج سريرية سلبية عبر أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان القولون والثدي.
يتم التأكيد على دور مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2 (VEGFR2)، مع الإشارة إلى ارتباطه التقليدي بتوعية الورم والأدلة الناشئة على وظائفه المسرطنة المستقلة عن تكوين الأوعية. تناقش المقدمة كيف تم ملاحظة التنشيط الشاذ لـ VEGFR2، الناتج عن الطفرات أو اختلال تنظيم اللقاح، في عدة أنواع من السرطان، ومع ذلك لا يزال تأثيره المباشر على إعادة تشكيل ECM وتقدم السرطان غير مستكشف بشكل كافٍ. تشير النتائج الأولية من الدراسة إلى أن كتم VEGFR2 في خلايا سرطان المبيض (OVCAR3) يؤدي إلى تقليل وجود ECM وتغيير اتجاه الألياف، مما يقترح علاقة كبيرة بين نشاط VEGFR2 وتنظيم ECM. تكشف التحليلات الإضافية باستخدام تقنيات التصوير المتقدمة عن هيكل ECM غير المنظم في الأورام التي تظهر تنشيطًا شاذًا لـ VEGFR2، مما يبرز الحاجة إلى تحقيق أعمق في الأدوار الميكانيكية لـ VEGFR2 في ديناميات ECM وسلوك الورم.
طرق
تحدد قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجية خطوة بخطوة، مع تسليط الضوء على التقنيات المطبقة لجمع البيانات وتحليلها، مثل الأساليب الإحصائية أو النماذج الحاسوبية.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات عن الظروف التجريبية، مثل درجة الحرارة، والمدة، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. يضمن هذا النهج الصارم أن تكون النتائج قوية ويمكن تفسيرها بشكل موثوق ضمن سياق أهداف البحث. بشكل عام، فإن وضوح ودقة الطرق أمران حاسمان لمصداقية استنتاجات الدراسة.
مناقشة
يؤدي التعبير عن طفرة VEGFR2 R1032Q إلى تغيير كبير في ملف التعبير الجيني في الميلانوما، كما يتضح من خلال التحليل النسخي للأورام المستمدة من Sk-Mel-31. وُجد أن 893 جينًا تم التعبير عنها بشكل مختلف، مع 296 جينًا تم تنظيمها لأعلى و597 تم تنظيمها لأسفل. كشفت تحليل إثراء علم الجينات أن المسارات المتعلقة بتنظيم المصفوفة خارج الخلوية (ECM) كانت غنية بشكل ملحوظ، مما يشير إلى تأثير كبير على ديناميات ECM. ومن الجدير بالذكر أنه بينما لم تظهر بروتينات ECM الهيكلية تغييرات تعبير كبيرة، تم تنظيم العديد من الجينات المعنية بإعادة تشكيل ECM، مثل ITGA11 وADAMTS6 وP3H2، لأعلى، بينما تم تنظيم جينات مثل ADAM12 وCOL18A1 لأسفل. تم التحقق من هذا إعادة التشكيل من خلال التصوير في الجسم الحي، مما أشار إلى زيادة نشاط إعادة تشكيل المصفوفة في الأورام التي تعبر عن الطفرة R1032Q.
استكشفت الدراسة أيضًا تأثيرات إعادة تشكيل ECM على سلوك خلايا السرطان، كاشفة أن سلاسة طبقات خلايا الورم تأثرت بتركيب ECM. أظهرت خلايا VEGFR2 R1032Q هياكل ميتوكوندريا مستقرة، على عكس الديناميات الميتوكوندرية المتغيرة التي لوحظت في خلايا VEGFR2 WT عند الالتصاق بمواد ECM مختلفة. من الناحية الميكانيكية، تم الإشارة إلى تنشيط مسارات إشارات ERK وPI3K في إعادة تشكيل ECM التي لوحظت في خلايا تعبر عن R1032Q. أدى تثبيط هذه المسارات باستخدام مثبطات محددة إلى تقليل تعبير مكونات ECM وترسيبها، مما يبرز الإمكانية للتدخل العلاجي. علاوة على ذلك، أدى العلاج بمثبط الكيناز المتعدد ليفاتينيب إلى تخفيف إعادة تشكيل ECM في الجسم الحي، مما يشير إلى أن استهداف إشارات VEGFR2 الشاذة قد يعزز فعالية العلاج في الأورام الصلبة من خلال تطبيع هيكل ووظيفة ECM.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-025-08404-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41535257
Publication Date: 2026-01-15
Author(s): Michela Corsini et al.
Primary Topic: Angiogenesis and VEGF in Cancer
Overview
The extracellular matrix (ECM) plays a crucial role in influencing tumor architecture, cellular behavior, and responses to therapy. This study identifies the aberrant activation of the receptor tyrosine kinase VEGFR2 as a significant factor driving ECM remodeling in melanoma and ovarian cancer. Notably, alterations in ECM composition and organization were observed in Sk-Mel-31 melanoma xenografts with the oncogenic VEGFR2 mutation R1032Q and in ovarian tumors exhibiting VEGFR2 hyperactivation. The downregulation of VEGFR2 was found to normalize ECM architecture, indicating its pivotal role in ECM dynamics.
Furthermore, decellularized ECM from VEGFR2 R1032Q melanoma cells was shown to alter the behavior of wild-type VEGFR2 tumor cells, enhancing monolayer fluidity and mitochondrial activation. Transcriptomic analysis revealed dysregulation of genes associated with ECM structure and remodeling, which was mediated by the PI3K-AKT and ERK signaling pathways. Pharmacological inhibition of VEGFR2 using tyrosine kinase inhibitors, such as lenvatinib, partially reversed ECM alterations both in vitro and in vivo, leading to reduced matrix deposition and improved organization. These findings position VEGFR2 as a key regulator of tumor ECM dynamics and suggest that its inhibition could serve as a therapeutic strategy to reprogram the tumor microenvironment and mitigate cancer progression.
Introduction
The introduction highlights the intricate nature of solid tumors, which consist of cancer cells and a tumor microenvironment (TME) that includes both cellular and extracellular matrix (ECM) components. The ECM not only provides structural support but also influences tumor growth and progression through its mechanical properties and the release of soluble factors. Aberrant ECM deposition and remodeling are identified as critical factors in tumorigenesis, with desmoplasia often correlating with adverse clinical outcomes across various cancer types, including colorectal and breast cancers.
The role of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) is emphasized, noting its traditional association with tumor vascularization and emerging evidence of its pro-oncogenic functions independent of angiogenesis. The introduction discusses how aberrant VEGFR2 activation, resulting from mutations or ligand dysregulation, has been observed in several cancers, yet its direct impact on ECM remodeling and cancer progression remains underexplored. Preliminary findings from the study indicate that silencing VEGFR2 in ovarian cancer (OVCAR3) cells leads to reduced ECM presence and altered fibril orientation, suggesting a significant relationship between VEGFR2 activity and ECM organization. Further analysis using advanced imaging techniques reveals a disorganized ECM structure in tumors with aberrant VEGFR2 activation, underscoring the need for deeper investigation into the mechanistic roles of VEGFR2 in ECM dynamics and tumor behavior.
Methods
The “Material and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology is described step-by-step, highlighting the techniques applied for data collection and analysis, such as statistical methods or computational models.
Additionally, the section may include information on the experimental conditions, such as temperature, duration, and any controls implemented to validate the results. This rigorous approach ensures that the findings are robust and can be reliably interpreted within the context of the research objectives. Overall, the clarity and precision of the methods are crucial for the credibility of the study’s conclusions.
Discussion
The expression of the VEGFR2 R1032Q mutation significantly alters the gene expression profile in melanoma, as demonstrated through transcriptomic analysis of Sk-Mel-31-derived tumors. A total of 893 genes were found to be differentially expressed, with 296 genes upregulated and 597 downregulated. Gene ontology enrichment analysis revealed that pathways related to extracellular matrix (ECM) organization were notably enriched, indicating a substantial impact on ECM dynamics. Notably, while structural ECM proteins showed no significant expression changes, several genes involved in ECM remodeling, such as ITGA11, ADAMTS6, and P3H2, were upregulated, whereas genes like ADAM12 and COL18A1 were downregulated. This remodeling was further validated through in vivo imaging, which indicated increased matrix remodeling activity in tumors expressing the R1032Q variant.
The study also explored the effects of ECM remodeling on cancer cell behavior, revealing that the fluidity of tumor cell monolayers was influenced by the ECM’s composition. VEGFR2 R1032Q cells exhibited stable mitochondrial structures, contrasting with the altered mitochondrial dynamics observed in VEGFR2 WT cells when adhered to different ECM substrates. Mechanistically, the activation of ERK and PI3K signaling pathways was implicated in the ECM remodeling observed in R1032Q-expressing cells. Inhibition of these pathways using specific inhibitors resulted in reduced ECM component expression and deposition, highlighting the potential for therapeutic intervention. Furthermore, treatment with the multi-kinase inhibitor Lenvatinib effectively mitigated ECM remodeling in vivo, suggesting that targeting aberrant VEGFR2 signaling may enhance treatment efficacy in solid tumors by normalizing ECM structure and function.