DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2024-010959
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40081941
تاريخ النشر: 2025-03-01
المؤلف: Oladapo Yeku وآخرون
الموضوع الرئيسي: علامات الالتهاب والمسارات
نظرة عامة
تدرس الدراسة سلامة وفعالية أولية لاثنين من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، PY159 و PY314، في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض المقاوم للبلاatinum (PROC). PY159 هو جسم مضاد منبه يستهدف مستقبل الإشعال المعبر عنه على الخلايا النخاعية-1 (TREM1)، بهدف إعادة برمجة الخلايا النخاعية المثبطة للمناعة، بينما PY314 هو جسم مضاد مضاد يستهدف TREM2، يهدف إلى استنفاد البلعميات المرتبطة بالورم. تم إعطاء كلا العاملين كعلاج أحادي وفي تركيبة مع pembrolizumab، وهو مثبط لنقاط التفتيش المناعية، في تجربة سريرية من المرحلة 1 تشمل مرضى يعانون من PROC.
أشارت النتائج إلى أن كلا من PY159 و PY314 تم تحملهما بشكل جيد، مع حدوث أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج في 88.2% و 56.3% من المرضى، على التوالي. كانت أفضل استجابة شعاعية هي مرض مستقر في 50% من المرضى لكلا العلاجين، مع بقاء متوسط خالي من التقدم (PFS) لمدة 2.76 شهرًا لـ PY159 و 2.69 شهرًا لـ PY314. ومن الجدير بالذكر أنه لم تُلاحظ أي استجابات في ذراع التحويل للعلاج المركب مع pembrolizumab. تشير النتائج إلى أن كلا العاملين يستحقان مزيدًا من البحث كخيارات علاج محتملة لمرضى PROC الذين تم علاجهم بشكل مكثف، خاصة بالنظر إلى الحاجة الملحة لعلاجات فعالة في هذه الفئة من المرضى.
الطرق
في هذه الدراسة، تم تسجيل ما مجموعه 17 مريضًا في مجموعة توسيع سرطان المبيض للعقار PY159، مع انسحاب مريض واحد من الموافقة بسبب السمية خلال دورة العلاج الأولى. وبالتالي، تم تضمين جميع المرضى الـ 17 في تحليل السلامة، بينما تم تضمين 16 في تحليل الفعالية. بالنسبة لمجموعة توسيع العلاج الأحادي PY314، تم تسجيل 16 مريضًا أيضًا، لكن ثلاثة انسحبوا من الموافقة—واحد بسبب ناسور غير مرتبط بالعلاج واثنان بسبب أحداث سلبية. تم تضمين جميع المرضى الـ 16 في هذه المجموعة في كل من تحليلات السلامة والفعالية. تم إجراء التجربة عبر 11 موقعًا في الولايات المتحدة الأمريكية.
تطلبت معايير الإدراج للدراسة أن يكون المشاركون بالغين فوق 18 عامًا بحالة أداء من 0-2، وسرطان مبيض ظهاري مؤكد نسيجيًا، أو سرطان أنبوب فالوب، أو سرطان بطانة البطن الأولي، وتوثيق تقدم المرض على العلاجات القياسية مع مقاومة معروفة للبلاatinum. كما كان مطلوبًا من المرضى تقديم عينات خزعة أرشيفية وجديدة لتحليل المناعية النسيجية لـ TREM1 أو TREM2، وأن يكون لديهم مرض قابل للقياس وفقًا لمعايير تقييم الاستجابة في الأورام الصلبة النسخة 1.1 (RECIST 1.1)، وأن يستوفوا معايير صحية وتاريخ علاج متنوعة. تضمنت معايير الاستبعاد أنواعًا معينة من السرطان، وأمراض غير مسيطر عليها، وحالات قلبية كبيرة، وعلاجات مضادة للسرطان حديثة، وبعض الأمراض المعدية، من بين أمور أخرى.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يسلط الضوء على اتجاهات البيانات المهمة، والنتائج الإحصائية، وأي ارتباطات أو أنماط ملحوظة ذات صلة بفرضية البحث. عادةً ما تدعم النتائج جداول، أو رسوم بيانية، أو أشكال تمثل البيانات بصريًا، مما يسمح بتفسير أوضح للنتائج.
في هذا القسم، قد يناقش المؤلفون أيضًا آثار نتائجهم فيما يتعلق بالأدبيات الموجودة، مع التأكيد على كيفية مساهمة نتائجهم في الفهم الأوسع للموضوع. بالإضافة إلى ذلك، يتم الاعتراف بأي قيود واجهت الدراسة وتأثيرها المحتمل على النتائج، مما يوفر رؤية متوازنة لنتائج البحث. بشكل عام، تعتبر النتائج أساسًا للنقاشات والاستنتاجات اللاحقة المستخلصة في الورقة.
المناقشة
تقدم الدراسة دليلاً سريرياً على مفهوم تعديل البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) وخلايا مثبطة مشتقة من النخاع (MDSCs) في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض المقاوم للبلاatinum، مما يظهر الإمكانية للعلاجات المركبة التي تشمل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة PY159 و PY314. تم تحمل كلا العاملين بشكل جيد، حيث حققوا معدل فائدة سريرية (CBR) بنسبة 50% مع مرض مستقر كأفضل استجابة. تبرز الدراسة التحديات المتمثلة في التغلب على المقاومة للعلاج المناعي في هذه الفئة من المرضى، حيث تعقد التفاعلات بين بيئة الورم الدقيقة (TME) والخلايا المناعية نتائج العلاج.
على الرغم من الملف الشخصي الواعد للسلامة وبيانات الديناميكا الدوائية، لم تسفر التحليلات الاستكشافية للتعبير عن TREM1 و TREM2 عن ارتباطات حاسمة مع استجابة العلاج بسبب حجم العينة الصغيرة. تشير النتائج إلى أنه بينما قد يكون استهداف TAMs استراتيجية قابلة للتطبيق، فإن المزيد من البحث ضروري لتوضيح أدوار TREM1 و TREM2 في سرطان المبيض وتحسين العلاجات المركبة. يدعو المؤلفون إلى إجراء تجارب إضافية لاستكشاف هذه العوامل بالتزامن مع العلاج المناعي وطرق العلاج الأخرى، خاصة في الفئات التي تم علاجها بشكل مكثف حيث تكون الخيارات محدودة.
DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2024-010959
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40081941
Publication Date: 2025-03-01
Author(s): Oladapo Yeku et al.
Primary Topic: Inflammation biomarkers and pathways
Overview
The study investigates the safety and preliminary efficacy of two monoclonal antibodies, PY159 and PY314, in patients with platinum-resistant ovarian cancer (PROC). PY159 is an agonist antibody targeting the Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM1), aimed at reprogramming immunosuppressive myeloid cells, while PY314 is an antagonist antibody targeting TREM2, intended to deplete tumor-associated macrophages. Both agents were administered as monotherapy and in combination with pembrolizumab, an immune checkpoint inhibitor, in a phase 1 clinical trial involving patients with PROC.
Results indicated that both PY159 and PY314 were well tolerated, with treatment-related adverse events occurring in 88.2% and 56.3% of patients, respectively. The best radiographic response was stable disease in 50% of patients for both treatments, with median progression-free survival (PFS) of 2.76 months for PY159 and 2.69 months for PY314. Notably, there were no responses observed in the crossover arm to combination therapy with pembrolizumab. The findings suggest that both agents warrant further investigation as potential treatment options for heavily pretreated PROC, particularly given the urgent need for effective therapies in this patient population.
Methods
In this study, a total of 17 patients were enrolled in the ovarian cancer expansion cohort for the drug PY159, with one patient withdrawing consent due to toxicity during the first treatment cycle. Consequently, all 17 patients were included in the safety analysis, while 16 were included in the efficacy analysis. For the PY314 monotherapy expansion cohort, 16 patients were also enrolled, but three withdrew consent—one due to a fistula unrelated to therapy and two due to adverse events. All 16 patients in this cohort were included in both safety and efficacy analyses. The trial was conducted across 11 sites in the USA.
Inclusion criteria for the study required participants to be adults over 18 years with a performance status of 0-2, histologically confirmed epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal carcinoma, and documented disease progression on standard therapies with known platinum resistance. Patients were also required to provide archival and fresh biopsy samples for TREM1 or TREM2 immunohistochemistry analysis, have measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1), and meet various health and treatment history criteria. Exclusion criteria included specific histological types of cancer, uncontrolled illnesses, significant cardiac conditions, recent anticancer therapies, and certain infectious diseases, among others.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It highlights significant data trends, statistical outcomes, and any observed correlations or patterns relevant to the research hypothesis. The results are typically supported by tables, graphs, or figures that visually represent the data, allowing for a clearer interpretation of the findings.
In this section, the authors may also discuss the implications of their results in relation to existing literature, emphasizing how their findings contribute to the broader understanding of the topic. Additionally, any limitations encountered during the study and their potential impact on the results are acknowledged, providing a balanced view of the research outcomes. Overall, the results serve as a foundation for the subsequent discussion and conclusions drawn in the paper.
Discussion
The study presents a clinical proof of concept for the modulation of tumor-associated macrophages (TAMs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in patients with platinum-resistant ovarian cancer, demonstrating the potential for combination therapies involving the monoclonal antibodies PY159 and PY314. Both agents were well tolerated, achieving a clinical benefit rate (CBR) of 50% with stable disease as the best response. The study highlights the challenges of overcoming resistance to immunotherapy in this patient population, where the interplay between the tumor microenvironment (TME) and immune cells complicates treatment outcomes.
Despite the promising safety profile and pharmacokinetic data, the study’s exploratory analyses of TREM1 and TREM2 expression did not yield definitive associations with treatment response due to the small sample size. The findings suggest that while targeting TAMs may be a viable strategy, further research is necessary to elucidate the roles of TREM1 and TREM2 in ovarian cancer and to optimize combination therapies. The authors advocate for additional trials to explore these agents in conjunction with immunotherapy and other treatment modalities, particularly in heavily pretreated populations where options are limited.