DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2024.156053
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39490439
تاريخ النشر: 2024-10-28
المؤلف: Nikolaos Perakakis وآخرون
الموضوع الرئيسي: تنظيم الشهية والسمنة
نظرة عامة
تستعرض هذه القسم دور اللبتين، وهو هرمون تفرزه الأنسجة الدهنية، في الفسيولوجيا البشرية وآثاره العلاجية، خاصة في حالات نقص اللبتين والزيادة. يلخص المؤلفون النتائج من الدراسات البشرية حول إدارة اللبتين، مع تسليط الضوء على تأثيراته الأيضية والغدد الصماء والمناعية. في حالات نقص اللبتين، مثل الصيام القصير الأمد، ونقص الطاقة النسبي في الرياضة (RED-S)، ونقص اللبتين الخلقي (CLD)، وأشكال مختلفة من الليبوديستروفيا، أظهر استبدال اللبتين فعالية في تقليل الوزن الكلي وكتلة الدهون، وتحسين فرط ثلاثي الجليسريد، وزيادة حساسية الأنسولين، واستعادة الوظيفة العصبية الغددية، وتنظيم تجمعات خلايا المناعة. على العكس، في حالات زيادة اللبتين، بما في ذلك السمنة الشائعة ومرض السكري من النوع 2، لا يحسن علاج اللبتين من الشذوذات الأيضية.
تؤكد الخاتمة على الرؤى المستفادة من التجارب السريرية البشرية بشأن دور اللبتين في توازن الطاقة والأيض والاستجابة المناعية. لقد برز متريليبتين كعلاج قابل للتطبيق لحالات نقص اللبتين، ومع ذلك، فإن ترجمة نتائج الدراسات الحيوانية إلى تطبيقات بشرية لا تزال محدودة. يدعو المؤلفون إلى مزيد من التجارب السريرية لتوضيح دور اللبتين عبر مختلف الأمراض ويبرزون إمكانيات نظائر اللبتين الجديدة ومناهضات المستقبلات التي تتجنب تحفيز الأجسام المضادة للببتين. تعتبر هذه التطورات، خاصة عند دمجها مع عوامل علاجية أخرى، ضرورية لتقدم العلاجات المعتمدة على اللبتين.
مقدمة
تسلط مقدمة الورقة الضوء على اللبتين، وهو هرمون يفرز بشكل أساسي من الأنسجة الدهنية، والذي يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الأيض والوظائف العصبية والغدد الصماء والمناعية. منذ اكتشافه في عام 1994، كان اللبتين موضوعًا للبحث المكثف، كما يتضح من أكثر من 44,000 منشور على PubMed. ظهرت معظم النتائج من دراسات زراعة الخلايا والدراسات الحيوانية، مع نقص ملحوظ في التجارب السريرية التدخلية عالية الجودة، وخاصة تلك التي تسيطر عليها البلاسيبو.
في الولايات المتحدة، تمت الموافقة على نظير اللبتين الصناعي متريليبتين لعلاج فرط ثلاثي الجليسريد ومرض السكري المرتبط بالليبوديستروفيا العامة، بينما في أوروبا، تمت الموافقة عليه أيضًا لعلاج الليبوديستروفيا الجزئية العائلية أو المكتسبة لدى البالغين والمراهقين الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا مع مشاكل أيضية. تهدف هذه المراجعة إلى تجميع النتائج من الدراسات السريرية البشرية التي تدير اللبتين، ومقارنتها مع النتائج ما قبل السريرية، وتوضيح دور الهرمون في الفسيولوجيا البشرية حيث يحتفل المجال بمرور ثلاثة عقود منذ اكتشاف اللبتين.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة البحثية الضوء على آثار علاج اللبتين في كل من الفئران والبشر، مع التأكيد على دوره في التنظيم الأيضي والغدد الصماء. في نماذج الفئران، وخاصة تلك التي تعاني من نقص اللبتين (مثل فئران ob/ob وفئران aP2-nSREBP-1c)، عكس علاج اللبتين بشكل فعال السمنة والشذوذات الأيضية المرتبطة بها، بما في ذلك فرط سكر الدم ومقاومة الأنسولين. أدى العلاج إلى فقدان وزن كبير بشكل أساسي من خلال قمع الشهية وزيادة إنفاق الطاقة. على العكس، في الفئران السمنة الناتجة عن النظام الغذائي (DIO)، التي كانت لديها مستويات لبتي عالية بالفعل، أظهر العلاج آثارًا ضئيلة، مما يشير إلى أن فعالية اللبتين أكبر في حالات النقص بدلاً من الزيادة.
في البشر، ترتبط مستويات اللبتين بنسبة الدهون في الجسم وتقل بشكل كبير أثناء الصيام، وهو ما يرتبط بزيادة الشهية والتكيفات الأيضية التي تهدف إلى الحفاظ على الطاقة. أظهرت التجارب السريرية أن الحفاظ على مستويات اللبتين أثناء الصيام يمكن أن يمنع الانخفاضات في نبض الهرمونات التناسلية ووظيفة المناعة. في حالات نقص الطاقة المزمن، مثل نقص الطاقة النسبي في الرياضة (RED-S) وفقدان الشهية العصبي (AN)، أظهر إدارة اللبتين إمكانية استعادة التوازن الهرموني وتحسين الصحة الأيضية، على الرغم من أنه يجب توخي الحذر لتجنب تفاقم فقدان الوزن في الفئات السكانية ذات الوزن المنخفض. بشكل عام، تؤكد النتائج على الدور الحاسم للببتين في توازن الطاقة وإمكاناته العلاجية في مختلف الاضطرابات الأيضية، بينما تبرز أيضًا الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح تأثيراته في سياقات مختلفة.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2024.156053
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39490439
Publication Date: 2024-10-28
Author(s): Nikolaos Perakakis et al.
Primary Topic: Regulation of Appetite and Obesity
Overview
This section reviews the role of leptin, a hormone secreted by adipose tissue, in human physiology and its therapeutic implications, particularly in conditions of leptin deficiency and excess. The authors summarize findings from human studies on leptin administration, highlighting its metabolic, endocrine, and immunologic effects. In cases of leptin deficiency, such as short-term fasting, relative energy deficiency in sports (RED-S), congenital leptin deficiency (CLD), and various forms of lipodystrophy, leptin replacement has been shown to effectively reduce body weight and fat mass, improve hypertriglyceridemia, enhance insulin sensitivity, restore neuroendocrine function, and regulate immune cell populations. Conversely, in conditions of leptin excess, including common obesity and type 2 diabetes, leptin treatment does not ameliorate metabolic abnormalities.
The conclusion emphasizes the insights gained from human clinical trials regarding leptin’s role in energy homeostasis, metabolism, and immune response. Metreleptin has emerged as a viable treatment for leptin deficiency states, yet the translation of animal study findings to human applications remains limited. The authors advocate for further clinical trials to clarify leptin’s role across various diseases and highlight the potential of new leptin analogues and receptor agonists that avoid inducing leptin antibodies. These developments, particularly in combination with other therapeutic agents, are deemed crucial for advancing leptin-based treatments.
Introduction
The introduction of the paper highlights leptin, a hormone primarily secreted by adipose tissue, which plays a crucial role in regulating metabolism, neuroendocrine, and immune functions. Since its discovery in 1994, leptin has been the subject of extensive research, evidenced by over 44,000 publications on PubMed. Most findings have emerged from cell culture and animal studies, with a notable scarcity of high-quality interventional clinical trials, particularly placebo-controlled ones.
In the United States, the synthetic leptin analog metreleptin has been approved for treating hypertriglyceridemia and diabetes associated with generalized lipodystrophy, while in Europe, it is also approved for familial or acquired partial lipodystrophy in adults and adolescents over 12 years old with metabolic issues. This review aims to synthesize the results from human clinical studies administering leptin, juxtaposing them with preclinical findings, and to elucidate the hormone’s role in human physiology as the field marks three decades since leptin’s discovery.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the effects of leptin treatment in both mice and humans, emphasizing its role in metabolic and endocrine regulation. In mouse models, particularly those with leptin deficiency (such as ob/ob and aP2-nSREBP-1c mice), leptin treatment effectively reversed obesity and associated metabolic abnormalities, including hyperglycemia and insulin resistance. The treatment led to significant weight loss primarily through appetite suppression and increased energy expenditure. Conversely, in diet-induced obese (DIO) mice, which already had high leptin levels, the treatment showed minimal effects, indicating that leptin’s efficacy is greater in conditions of deficiency rather than excess.
In humans, leptin levels correlate with body fat percentage and are significantly reduced during fasting, which is associated with increased appetite and metabolic adaptations aimed at conserving energy. Clinical trials demonstrated that maintaining leptin levels during fasting could prevent declines in reproductive hormone pulsatility and immune function. In conditions of chronic energy deficiency, such as Relative Energy Deficiency in Sports (RED-S) and Anorexia Nervosa (AN), leptin administration has shown potential to restore hormonal balance and improve metabolic health, although caution is warranted to avoid exacerbating weight loss in underweight populations. Overall, the findings underscore leptin’s critical role in energy homeostasis and its therapeutic potential in various metabolic disorders, while also highlighting the need for further research to clarify its effects in different contexts.