DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-024-01957-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38684668
تاريخ النشر: 2024-04-29
المؤلف: Yaqi Zhou وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات موت الخلايا وتنظيمها
نظرة عامة
يوفر هذا القسم نظرة عامة على كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبلات 3 (RIPK3)، مع تسليط الضوء على دوره الحاسم في النخر المبرمج، وهو شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج يختلف عن الموت الخلوي المبرمج (الاستماتة). يشكل RIPK3، بالتعاون مع RIPK1، نخرومات تبدأ النخر المستقل عن الكاسبيز، وهو أمر ضروري للحفاظ على صحة الإنسان. يؤكد الاستعراض على مشاركة RIPK3 في حالات مرضية متنوعة، بما في ذلك العدوى، والأمراض الالتهابية، والأورام، حيث يؤثر على الالتهام الذاتي، وتكاثر الخلايا، وإنتاج الكيموكينات والسيتوكينات.
تؤكد الاستنتاجات على أن النخر المبرمج هو آلية مهمة لموت الخلايا مرتبطة بأمراض مثل الاضطرابات التنكسية العصبية والسرطان. نظرًا لتأثير RIPK3 على نمو الأعضاء وتكاثر الأورام، فإنه يظهر كهدف علاجي واعد. يدعو القسم إلى مزيد من الاستكشاف لآليات تنظيم RIPK3 ودوره في النخر المبرمج، لا سيما من خلال تنشيط NF-κB، لتعزيز الفهم وعلاج الأمراض المرتبطة بالنخر المبرمج. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تطبيق مثبطات RIPK3 لتوضيح إمكانياتها في التشخيص والعلاج.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث الفهم المتطور للنخر، الذي كان يُنظر إليه تقليديًا على أنه شكل غير منظم من موت الخلايا. تشير النتائج الأخيرة إلى أن النخر يمكن أن يحدث بطريقة منظمة من خلال عملية تُعرف بالنخر المبرمج، والتي تشمل كينازات البروتين المتفاعلة مع المستقبلات (RIPKs)، وخاصة RIPK1 و RIPK3. بينما تم التعرف على RIPK1 في عام 1995 وتم تحديد دوره في النخر المبرمج في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، تم التعرف على مشاركة RIPK3 في عام 2009. يُعتبر RIPK3 حاسمًا للنخر المبرمج حيث يتفاعل مع RIPK1 وينشط مسارات الإشارة السفلية، بما في ذلك تحفيز كيناز المجال الشبيه بالنمط المختلط (MLKL).
علاوة على ذلك، تم إظهار أن RIPK3 له وظائف غير تقليدية تتجاوز النخر المبرمج، مثل تحفيز تنشيط الإنفلامازوم، وتعزيز إنتاج السيتوكينات، وزيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وتنظيم الالتهام الذاتي وتكاثر الخلايا. تمتد تداعيات النخر المبرمج المنظم بواسطة RIPK3 إلى حالات مرضية متنوعة، بما في ذلك الأمراض الالتهابية الجهازية، وإصابة نقص التروية-إعادة التروية، والتنكس العصبي. بالإضافة إلى ذلك، يُعتبر مسار إشارة RIPK3 مرتبطًا بتسبب السرطان، حيث يظهر أدوارًا تعزز الأورام وأخرى مثبطة للأورام. تهدف هذه المراجعة إلى تجميع الرؤى الحديثة حول آليات مسار إشارة RIPK3 وإمكاناته كهدف علاجي في علاج الأمراض وتكون الأورام.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث الميزات الهيكلية والأدوار الوظيفية لكيناز البروتين المتفاعل مع المستقبلات 3 (RIPK3) ضمن عائلة RIPK، التي تتكون من سبعة كينازات سيرين/ثريونين تشارك في عمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك الالتهاب وموت الخلايا. بينما تشترك جميع أعضاء عائلة RIPK في مجال كيناز محفوظ، فإن مناطقها الطرفية C المميزة تمنحها وظائف بيولوجية فريدة. من الجدير بالذكر أن RIPK3 يحتوي على دافع تفاعل بروتين متفاعل مع المستقبلات (RHIM) يسهل تفاعله مع RIPK1، وهي خطوة حاسمة في مسار النخر المبرمج. يبرز البحث أن RIPK3 ضروري للنخر المبرمج، وهو شكل منظم من موت الخلايا يختلف عن الاستماتة والنخر، ويتميز باعتماده على الطاقة وآليات الإشارة المحددة.
يتم تنشيط RIPK3 بواسطة إشارات إجهاد خلوية متنوعة، وخاصة من خلال مستقبلات الموت مثل TNF-R1 و FAS و TRAIL، مما يؤدي إلى تشكيل النخرومات والنخر المبرمج اللاحق. يتضمن تنشيط RIPK3 تفاعلًا معقدًا مع RIPK1 وكاسبيز-8، حيث يعزز تثبيط كاسبيز-8 النخر المبرمج. علاوة على ذلك، يناقش القسم الإشارات السفلية لـ RIPK3، والتي تشمل فسفرة بروتين كيناز المجال الشبيه بالنمط المختلط (MLKL)، مما يؤدي إلى تعطيل غشاء البلازما واستجابات التهابية. بالإضافة إلى ذلك، يمتلك RIPK3 وظائف غير نخرية، مثل تعديل إشارة NF-κB وتعزيز تنشيط الإنفلامازوم، مما يؤثر على إنتاج السيتوكينات والاستجابات المناعية. تؤكد النتائج على الدور المزدوج لـ RIPK3 في الوساطة لموت الخلايا وتنظيم الالتهاب، مع تداعيات لفهم مشاركته في الأمراض الالتهابية المزمنة.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-024-01957-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38684668
Publication Date: 2024-04-29
Author(s): Yaqi Zhou et al.
Primary Topic: Cell death mechanisms and regulation
Overview
The section provides an overview of receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3), highlighting its critical role in necroptosis, a form of programmed cell death distinct from apoptosis. RIPK3, in conjunction with RIPK1, forms necrosomes that initiate caspase-independent necrosis, which is essential for maintaining human health. The review emphasizes RIPK3’s involvement in various pathological conditions, including infections, inflammatory diseases, and tumors, where it influences autophagy, cell proliferation, and the production of chemokines and cytokines.
The conclusions underscore necroptosis as a significant mechanism of cell death implicated in diseases such as neurodegenerative disorders and cancer. Given RIPK3’s influence on organ growth and tumor proliferation, it emerges as a promising therapeutic target. The section advocates for further exploration of RIPK3’s regulatory mechanisms and its role in necroptosis, particularly through the activation of NF-κB, to enhance understanding and treatment of necroptosis-related diseases. Future research should focus on the application of RIPK3 inhibitors to elucidate their potential in diagnosis and therapy.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the evolving understanding of necrosis, traditionally viewed as an unregulated form of cell death. Recent findings indicate that necrosis can occur in a regulated manner through a process known as necroptosis, which involves receptor-interacting protein kinases (RIPKs), particularly RIPK1 and RIPK3. While RIPK1 was identified in 1995 and its role in necroptosis was established in the early 2000s, RIPK3’s involvement was recognized in 2009. RIPK3 is crucial for necroptosis as it interacts with RIPK1 and activates downstream signaling pathways, including the stimulation of Mixed lineage kinase domain-like pseudokinase (MLKL).
Furthermore, RIPK3 has been shown to have non-classical functions beyond necroptosis, such as inducing inflammasome activation, promoting cytokine production, enhancing reactive oxygen species (ROS) generation, and regulating autophagy and cell proliferation. The implications of RIPK3-regulated necroptosis extend to various pathological conditions, including systemic inflammatory diseases, ischemia-reperfusion injury, and neurodegeneration. Additionally, the RIPK3 signaling pathway is implicated in cancer pathogenesis, exhibiting both tumor-promoting and tumor-suppressive roles. This review aims to synthesize recent insights into the mechanisms of the RIPK3 signaling pathway and its potential as a therapeutic target in disease treatment and tumorigenesis.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the structural features and functional roles of receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) within the RIPK family, which consists of seven serine/threonine kinases involved in various cellular processes, including inflammation and cell death. While all RIPK family members share a conserved kinase domain, their distinct C-terminal regions confer unique biological functions. Notably, RIPK3 contains a receptor-interacting protein homotypic interaction motif (RHIM) that facilitates its interaction with RIPK1, a critical step in the necroptosis pathway. The paper highlights that RIPK3 is essential for necroptosis, a regulated form of cell death distinct from apoptosis and necrosis, characterized by its energy dependence and specific signaling mechanisms.
RIPK3 is activated by various cellular stress signals, particularly through death receptors such as TNF-R1, FAS, and TRAIL, leading to the formation of necrosomes and subsequent necroptosis. The activation of RIPK3 involves a complex interplay with RIPK1 and caspase-8, where the inhibition of caspase-8 promotes necroptosis. Furthermore, the section discusses the downstream signaling of RIPK3, which includes the phosphorylation of mixed lineage kinase domain-like protein (MLKL), leading to plasma membrane disruption and inflammatory responses. Additionally, RIPK3 has non-necrotic functions, such as modulating NF-κB signaling and promoting inflammasome activation, thereby influencing cytokine production and immune responses. The findings underscore RIPK3’s dual role in mediating cell death and regulating inflammation, with implications for understanding its involvement in chronic inflammatory diseases.