DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1709908
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41624832
تاريخ النشر: 2026-01-15
المؤلف: Xi Chen وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
مسار إشارة cGAS-STING هو آلية محورية في الاستجابة المناعية الفطرية، خاصة في استشعار الحمض النووي. يؤدي تنشيطه إلى إنتاج الإنترفيرونات والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات، حيث يلعب دورًا مزدوجًا في صحة الأمعاء: التنشيط المناسب يدعم التوازن ويمنع تكوين الأورام، بينما يمكن أن يؤدي التنشيط المفرط إلى استجابات التهابية. تسلط هذه المراجعة الضوء على التقدمات الأخيرة في فهم دور مسار cGAS-STING في الأورام القولونية وسرطان الأمعاء الالتهابي (IBD)، مع التأكيد على إمكانيته كهدف علاجي.
تكمن أهمية المسار في قدرته على التعرف على كل من الحمض النووي الخارجي والداخلي، مما يؤثر على دفاع المضيف وتنظيم المناعة. ومن الجدير بالذكر أن الحويصلات خارج الخلوية (EVs) من الميكروبات والأورام يمكن أن تنشط مسار cGAS-STING، مما يساهم في عمليات بيولوجية متنوعة تتجاوز استجابة الإنترفيرون الكلاسيكية، مثل الالتهام الذاتي وموت الخلايا. يظهر المسار تأثير “السيف ذو الحدين”: بينما يحافظ التنشيط الطبيعي على سلامة حاجز الأمعاء ويعزز المناعة المضادة للأورام، يمكن أن يؤدي التنشيط المطول إلى التهاب ضار وتلف في الظهارة. مع تقدم الأبحاث، يكتسب تطوير العلاجات المستهدفة، بما في ذلك المحفزات والمثبطات لـ STING، زخماً، مع إمكانية تحسين نتائج العلاج لسرطان القولون (CRC) وتحسين التوقعات في IBD. يجب أن تركز الجهود المستقبلية على استراتيجيات مدفوعة بالعلامات الحيوية لتحسين التطبيقات السريرية لهذه العلاجات.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم لجهاز المناعة المخاطي المعوي في الحفاظ على توازن الأمعاء من خلال توازن دقيق بين الدفاع المناعي والتسامح. يمكن أن يؤدي اختلال هذا التوازن إلى التهاب مزمن وزيادة خطر تكوين الأورام. ركزت الأبحاث الأخيرة على مشاركة الجهاز المناعي الفطري في الأمراض المعوية، وخاصة مسار إشارة سينثاز GMP-AMP الدوري (cGAS)-محفز جينات الإنترفيرون (STING)، الذي يعد ضروريًا لاستشعار الحمض النووي السيتوبلازمي من كل من مسببات الأمراض الخارجية والمصادر الداخلية. عند التنشيط، يقوم cGAS بتخليق 2’3′-GMP-AMP الدوري (cGAMP)، الذي ينشط STING ويحفز بعد ذلك مسارات عامل النووي كابا B (NF-kB) وعامل تنظيم الإنترفيرون 3 (IRF3)، مما يؤدي إلى التعبير عن الإنترفيرونات من النوع الأول والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات.
لقد اكتسب مسار cGAS-STING أهمية في فهم الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات المعوية، بما في ذلك سرطان القولون (CRC) ومرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، بسبب دوره التنظيمي المزدوج في الحفاظ على توازن الأمعاء. تهدف المراجعة إلى تحليل العمليات الجزيئية التي تحكم محور cGAS-STING في IBD وCRC، مع معالجة التحديات في فهم آليات تنظيمه وتطبيقاته الانتقالية. من خلال تلخيص التقدمات الأخيرة واستكشاف استراتيجيات علاجية مستهدفة، يسعى هذا العمل إلى تعزيز فهم هذه الحالات وإبلاغ تطوير نهج علاجية مخصصة.
مناقشة
يعتبر مسار إشارة cGAS-STING محوريًا في استشعار الحمض النووي السيتوبلازمي، وتنشيط الاستجابات المناعية، والحفاظ على توازن الخلايا. عند اكتشاف الحمض النووي مزدوج الشريطة (dsDNA)، يقوم cGAS بتخليق GMP-AMP الدوري (cGAMP)، الذي يرتبط بـ STING، مما يحفز cascades إشارة أسفل التي تنشط الإنترفيرونات من النوع الأول (IFN-I) ومسارات NF-kB، مما يعزز الالتهاب والاستجابات المناعية. يؤثر هذا المسار على عمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك الالتهام الذاتي، وإصلاح تلف الحمض النووي، وموت الخلايا، وهو أمر حيوي للمناعة الفطرية ضد العدوى الفيروسية. يرتبط اختلال تنظيم مسار cGAS-STING بعدة أمراض، بما في ذلك الاضطرابات المناعية الذاتية ومرض الأمعاء الالتهابي (IBD).
في سياق IBD، يلعب مسار cGAS-STING دورًا مزدوجًا. بينما هو ضروري للحفاظ على توازن الأمعاء من خلال تعزيز سلامة الحاجز الظهاري وتعزيز الاستجابات المناعية ضد مسببات الأمراض، يمكن أن يؤدي التنشيط المفرط إلى التهاب وتلف الأنسجة. تشير الدراسات إلى أن نقص STING يؤدي إلى زيادة القابلية للإصابة بالتهاب القولون والعدوى البكتيرية، مما يبرز دوره الوقائي. على العكس، يمكن أن يؤدي الإفراط في تنشيط STING إلى تفاقم الالتهاب المعوي، كما هو الحال في مرضى IBD، حيث ترتبط المستويات المرتفعة من الحمض النووي الميتوكوندري مع شدة المرض. علاوة على ذلك، فإن التفاعل بين إشارة cGAS-STING والالتهام الذاتي أمر حاسم لتنظيم الالتهاب والحفاظ على صحة الظهارة المعوية، مما يشير إلى أن التعديل المستهدف لهذا المسار قد يقدم إمكانيات علاجية لإدارة IBD والحالات ذات الصلة.
القيود
تسلط قسم القيود الضوء على العديد من التحديات غير المحلولة في فهم دور مسار cGAS-STING في مرض الأمعاء الالتهابي (IBD) وسرطان القولون (CRC). بينما ركزت الأبحاث بشكل أساسي على خلايا المناعة، هناك نقص ملحوظ في الأدلة التجريبية بشأن مساهمات الخلايا غير المناعية، مثل الخلايا الظهارية والخلايا السدوية، في الأمراض المعوية. يمكن أن يكشف التحقيق في هذه المجموعات غير المناعية عن تفاعلات معقدة بين الخلايا ويعلم تطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة.
علاوة على ذلك، فإن الاعتماد على نماذج الفئران المعدلة وراثيًا يطرح تحديات انتقالية كبيرة بسبب الاختلافات التشريحية والمناعية عن البشر، مما يستدعي تقييمًا أكثر شمولاً لمرشحي الأدوية قبل السريرية. بالإضافة إلى ذلك، تواجه المحفزات والمثبطات الحالية لـ STING مشاكل تتعلق بتخصص الأنسجة والسمية الجهازية، مما يؤدي إلى آثار جانبية مثل متلازمة إطلاق السيتوكينات. تعقيد مرض IBD وCRC، الذي يتميز بنشاط متغير لمسار cGAS-STING عبر الأنماط الجزيئية الفرعية، يعقد تحديد العلامات الحيوية الموثوقة للعلاج المخصص. أخيرًا، فإن الندرة المنخفضة لمكونات المسار في الأنسجة البشرية وتنوع الميكروبات المعوية تمثل عقبات إضافية في الدراسات الكشفية والميكانيكية، مما يبرز الحاجة إلى معالجة هذه التحديات لتسهيل ترجمة الأبحاث الأساسية إلى علاجات سريرية فعالة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1709908
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41624832
Publication Date: 2026-01-15
Author(s): Xi Chen et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
The cGAS-STING signaling pathway is a pivotal mechanism in the innate immune response, particularly in DNA sensing. Its activation leads to the production of interferons and proinflammatory cytokines, playing a dual role in intestinal health: appropriate activation supports homeostasis and inhibits tumorigenesis, while excessive activation can trigger inflammatory responses. This review highlights recent advancements in understanding the cGAS-STING pathway’s role in colorectal tumors and inflammatory bowel disease (IBD), emphasizing its potential as a therapeutic target.
The pathway’s significance lies in its ability to recognize both exogenous and endogenous DNA, influencing host defense and immune regulation. Notably, extracellular vesicles (EVs) from microorganisms and tumors can activate the cGAS-STING pathway, contributing to various biological processes beyond the classic interferon response, such as autophagy and cell death. The pathway exhibits a “double-edged sword” effect: while normal activation maintains intestinal barrier integrity and promotes anti-tumor immunity, prolonged activation can lead to detrimental inflammation and epithelial damage. As research progresses, the development of targeted therapies, including STING agonists and inhibitors, is gaining momentum, with the potential to enhance treatment outcomes for colorectal cancer (CRC) and improve prognosis in IBD. Future efforts should focus on biomarker-driven strategies to refine clinical applications of these therapies.
Introduction
The introduction highlights the critical role of the intestinal mucosal immune system in maintaining intestinal homeostasis through a delicate balance between immune defense and tolerance. Disruption of this balance can lead to chronic inflammation and an increased risk of tumorigenesis. Recent research has focused on the innate immune system’s involvement in intestinal diseases, particularly the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) signaling pathway, which is essential for sensing cytoplasmic DNA from both exogenous pathogens and endogenous sources. Upon activation, cGAS synthesizes 2’3′-cyclic GMP-AMP (cGAMP), which activates STING and subsequently triggers the nuclear factor-kappaB (NF-kB) and interferon regulatory factor 3 (IRF3) pathways, leading to the expression of type I interferons and proinflammatory cytokines.
The cGAS-STING pathway has gained prominence in understanding the pathophysiology of gastrointestinal disorders, including colorectal cancer (CRC) and inflammatory bowel disease (IBD), due to its dual regulatory role in maintaining intestinal homeostasis. The review aims to analyze the molecular processes governing the cGAS-STING axis in IBD and CRC, addressing the challenges in understanding its regulatory mechanisms and translational applications. By summarizing recent advances and exploring targeted therapeutic strategies, this work seeks to enhance the understanding of these conditions and inform the development of personalized treatment approaches.
Discussion
The cGAS-STING signaling pathway is pivotal in sensing cytoplasmic DNA, activating immune responses, and maintaining cellular homeostasis. Upon detecting double-stranded DNA (dsDNA), cGAS synthesizes cyclic GMP-AMP (cGAMP), which binds to STING, triggering downstream signaling cascades that activate type I interferons (IFN-I) and NF-kB pathways, promoting inflammation and immune responses. This pathway influences various cellular processes, including autophagy, DNA damage repair, and cell death, and is crucial for innate immunity against viral infections. Dysregulation of the cGAS-STING pathway is associated with several diseases, including autoimmune disorders and inflammatory bowel disease (IBD).
In the context of IBD, the cGAS-STING pathway plays a dual role. While it is essential for maintaining gut homeostasis by enhancing epithelial barrier integrity and promoting immune responses against pathogens, excessive activation can lead to inflammation and tissue damage. Studies indicate that STING deficiency results in increased susceptibility to colitis and bacterial infections, highlighting its protective role. Conversely, overactivation of STING can exacerbate intestinal inflammation, as seen in IBD patients, where elevated levels of mitochondrial DNA correlate with disease severity. Furthermore, the interaction between cGAS-STING signaling and autophagy is critical for regulating inflammation and maintaining intestinal epithelial health, suggesting that targeted modulation of this pathway may offer therapeutic potential for managing IBD and related conditions.
Limitations
The section on limitations highlights several unresolved challenges in understanding the cGAS-STING pathway’s role in inflammatory bowel disease (IBD) and colorectal cancer (CRC). While research has predominantly focused on immune cells, there is a notable lack of experimental evidence regarding the contributions of non-immune cells, such as epithelial and stromal cells, to intestinal diseases. Investigating these non-immune populations could reveal complex cell-cell interactions and inform the development of targeted therapeutic strategies.
Furthermore, the reliance on genetically engineered mouse models poses significant translational challenges due to anatomical and immunological differences from humans, necessitating a more thorough evaluation of preclinical drug candidates. Additionally, current STING agonists and antagonists face issues with tissue specificity and systemic toxicity, leading to adverse effects like cytokine release syndrome. The heterogeneity of IBD and CRC, characterized by variable cGAS-STING pathway activity across molecular subtypes, complicates the identification of reliable biomarkers for personalized treatment. Lastly, the low abundance of pathway components in human tissues and the variability of gut microbiomes present further obstacles in detection and mechanistic studies, underscoring the need for addressing these challenges to facilitate the translation of basic research into effective clinical therapies.