DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-023-01390-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38217833
تاريخ النشر: 2024-01-13
المؤلف: Eric Cohen وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تعتبر فئة كبار السن هي الفئة السكانية الأسرع نمواً على مستوى العالم، ومن المتوقع أن تتجاوز 1.5 مليار بحلول عام 2050. تواجه هذه المجموعة تحديات صحية فريدة، بما في ذلك تعدد الأمراض، واستخدام الأدوية المتعددة، والضعف، مما يزيد من خطر الإصابة بإصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI). على الرغم من الحاجة الملحة لبيانات السلامة في هذه الفئة الضعيفة، إلا أن الأفراد المسنين غالباً ما يكونون ممثلين تمثيلاً ناقصاً في التجارب السريرية. تؤكد التوجيهات الأخيرة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) على أهمية جمع البيانات حول كبار السن لتعزيز الفهم وإدارة DILI.
لمعالجة الفجوات المعرفية المتعلقة بـ DILI في كبار السن، من الضروري وجود تعريف عملي يأخذ في الاعتبار كل من الشيخوخة الزمنية والبيولوجية، بالإضافة إلى مستويات الضعف المتفاوتة. بينما قد لا تثبت البيانات الحالية بشكل قاطع أن كبار السن أكثر عرضة لـ DILI، قد تشكل بعض الأدوية خطراً أعلى ضمن هذه الفئة السكانية. يمكن أن يؤدي تحسين توصيف DILI إلى تعزيز القدرات التشخيصية والتنبؤية، مما يؤدي في النهاية إلى تحسين مراقبة سلامة الكبد في التجارب السريرية. تهدف البيانات التوافقية والتوصيات التي وضعتها مبادرة IQ-DILI إلى تعزيز التعاون بين الأطباء الأكاديميين، ومصنعي الأدوية، والعلماء التنظيميين، مما يؤدي إلى تحسين الرعاية الطبية وتقدم الأبحاث ذات الصلة بفئة كبار السن. مع تقدم العمر في السكان العالميين، ستستمر الحاجة الملحة لفهم شامل لـ DILI في هذه المجموعة في النمو.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على تحول ديموغرافي كبير تتوقعه الأمم المتحدة، مشيرة إلى أنه بحلول عام 2050، سيكون 1 من كل 6 أفراد فوق 65 عاماً، مقارنة بـ 1 من كل 11 في عام 2019. يرتبط هذا الارتفاع في عدد كبار السن بزيادة في الأمراض المزمنة وعدد متزايد من الوصفات الطبية، بما في ذلك الأدوية العشبية والأدوية التي لا تتطلب وصفة طبية. ومع ذلك، غالباً ما يكون الأفراد المسنون ممثلين تمثيلاً ناقصاً في التجارب السريرية، مما يؤدي إلى بيانات سلامة الأدوية المحدودة الخاصة بهذه الفئة. إن استبعاد البالغين الأكبر سناً من التجارب بسبب حدود العمر التعسفية والأمراض المصاحبة يؤدي إلى فهم غير كافٍ للسلامة المتعلقة بالأدوية، خاصة فيما يتعلق بإصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI).
لمعالجة هذه القضايا، تم تأسيس مبادرة إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI) IQ في عام 2016 تحت مظلة التحالف الدولي للابتكار والجودة في تطوير الأدوية. تهدف هذه المبادرة إلى تطوير توافق وأفضل الممارسات لمراقبة وإدارة DILI، خاصة في كبار السن. تلخص المنشور النتائج من مراجعة أدبية شاملة ومناقشات بين أعضاء IQ-DILI، والخبراء الأكاديميين والتنظيميين، بهدف توضيح المعرفة الحالية وتحديد الفجوات الحرجة في فهم DILI في هذه الفئة الضعيفة. التوصيات والبيانات التوافقية المقدمة تهدف إلى تعزيز التعاون بين أصحاب المصلحة في تطوير الأدوية والعلوم التنظيمية، على الرغم من أنها لا تشكل تفويضات تنظيمية.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على نتائج مجموعة العمل الخاصة بكبار السن في IQ-DILI بشأن إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI) في كبار السن. تم إجراء مراجعة أدبية شاملة، تركز على جوانب مختلفة مثل العمر الزمني، والعمر البيولوجي، والضعف، وتأثيراتها على صحة الكبد لدى البالغين الأكبر سناً. تؤكد التوافقات التي تم التوصل إليها أنه بينما يُعرف العمر الزمني عادةً بأنه 65 عاماً وما فوق، إلا أنه لا يتنبأ بشكل موحد بنتائج الصحة أو خطر DILI. بدلاً من ذلك، قد يوفر تقسيم كبار السن إلى “كبار السن المبكرين” (65-75 عاماً) و”كبار السن المتأخرين” (أكثر من 75 عاماً) فهماً أكثر دقة لحالتهم الصحية. علاوة على ذلك، تناقش الورقة أهمية العمر البيولوجي ومؤشرات الضعف، مشيرة إلى أن هذه العوامل قد تعزز من توقع خطر DILI، على الرغم من أن قابليتها السريرية لا تزال بحاجة إلى التحقق.
يتناول القسم أيضاً التغيرات الفسيولوجية والبيوكيميائية في الكبد المرتبطة بالشيخوخة، مشيراً إلى أنه على الرغم من وجود تغييرات كبيرة في هيكل الكبد ووظيفته، إلا أن اختبارات وظائف الكبد لا تشير باستمرار إلى تدهور مع تقدم العمر. قد يسهم انخفاض تدفق الدم الكبدي والتغيرات في استقلاب الأدوية، خاصة في تفاعلات المرحلة الأولى، في زيادة خطر DILI لدى كبار السن. بالإضافة إلى ذلك، يتم التأكيد على تأثير تعدد الأدوية وممارسات الوصف غير المناسبة، حيث يمكن أن تؤدي هذه العوامل إلى تفاقم خطر DILI بسبب تفاعلات الأدوية والتأثيرات السامة التراكمية. يوصي المؤلفون بمزيد من البحث لتوضيح العلاقة بين الشيخوخة، ووظيفة الكبد، وDILI، داعين إلى دمج مؤشرات الضعف والبيانات البيولوجية في الدراسات المستقبلية لتحسين سلامة الأدوية في الفئات السكانية الأكبر سناً.
DOI: https://doi.org/10.1007/s40264-023-01390-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38217833
Publication Date: 2024-01-13
Author(s): Eric Cohen et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
The elderly population is the fastest-growing demographic globally, projected to surpass 1.5 billion by 2050. This group faces unique health challenges, including multimorbidity, polypharmacy, and frailty, which increase their risk of serious drug-induced liver injury (DILI). Despite the critical need for safety data in this vulnerable population, elderly individuals are frequently underrepresented in clinical trials. Recent guidance from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) emphasizes the importance of collecting data on the elderly to enhance understanding and management of DILI.
To address the knowledge gaps regarding DILI in the elderly, a working definition that considers both chronological and biological aging, as well as varying frailty levels, is essential. While existing data may not conclusively demonstrate that the elderly are more susceptible to DILI, certain drugs may pose a higher risk within this demographic. Improved characterization of DILI can enhance diagnostic and prognostic capabilities, ultimately leading to better liver safety monitoring in clinical trials. The consensus statements and recommendations developed by the IQ-DILI Initiative aim to foster collaborations among academic clinicians, drug manufacturers, and regulatory scientists, thereby optimizing medical care and advancing research relevant to the elderly population. As the global population ages, the urgency for a comprehensive understanding of DILI in this group will continue to grow.
Introduction
The introduction highlights a significant demographic shift projected by the United Nations, indicating that by 2050, 1 in 6 individuals will be over 65 years old, compared to 1 in 11 in 2019. This increase in the elderly population correlates with a rise in chronic illnesses and a growing number of prescriptions, including herbal and over-the-counter medications. However, elderly individuals are often underrepresented in clinical trials, leading to limited drug safety data specific to this cohort. The exclusion of older adults from trials due to arbitrary age limits and comorbidities results in inadequate understanding of drug-related safety, particularly concerning drug-induced liver injury (DILI).
To address these issues, the IQ Drug-Induced Liver Injury (DILI) Initiative was established in 2016 under the International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development. This initiative aims to develop consensus and best practices for monitoring and managing DILI, particularly in the elderly. The publication synthesizes findings from an extensive literature review and discussions among IQ-DILI members, academic, and regulatory experts, aiming to outline current knowledge and identify critical gaps in understanding DILI in this vulnerable population. The consensus statements and recommendations provided are intended to foster collaboration among stakeholders in drug development and regulatory science, although they do not constitute regulatory mandates.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the findings of the IQ-DILI’s Elderly Working Group regarding drug-induced liver injury (DILI) in the elderly. A comprehensive literature review was conducted, focusing on various aspects such as chronological age, biological age, frailty, and their implications for liver health in older adults. The consensus reached emphasizes that while chronological age is commonly defined as 65 years and older, it does not uniformly predict health outcomes or DILI risk. Instead, stratifying the elderly into ‘early elderly’ (65-75 years) and ‘late elderly’ (over 75 years) may provide a more nuanced understanding of their health status. Furthermore, the paper discusses the importance of biological age and frailty indices, suggesting that these factors could enhance the prediction of DILI risk, although their clinical applicability remains to be validated.
The section also addresses the physiological and biochemical changes in the liver associated with aging, noting that while there are significant alterations in liver structure and function, laboratory tests of liver function do not consistently indicate decline with age. The reduced hepatic blood flow and changes in drug metabolism, particularly in phase I reactions, may contribute to increased DILI risk in the elderly. Additionally, the impact of polypharmacy and inappropriate prescribing practices is underscored, as these factors can exacerbate the risk of DILI due to drug-drug interactions and cumulative toxic effects. The authors recommend further research to clarify the relationship between aging, liver function, and DILI, advocating for the integration of frailty indices and biological markers in future studies to optimize drug safety in older populations.