DOI: https://doi.org/10.1136/bmjonc-2025-000980
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41710674
تاريخ النشر: 2026-02-01
المؤلف: Michael H. Storandt وآخرون
الموضوع الرئيسي: العوامل الوراثية في سرطان القولون والمستقيم
نظرة عامة
لقد تقدم مشهد العلاج لسرطان القولون والمستقيم (CRC) الذي يعاني من عجز في إصلاح عدم التطابق (dMMR) بشكل كبير، خاصة مع دمج اختبار إصلاح عدم التطابق الشامل وتسلسل الجيل التالي، مما عزز من تحديد أورام dMMR التي تتميز بعدم استقرار الميكروساتلايت العالي (MSI-H) وعبء الطفرات العالي. تعمل هذه الميزات كعلامات حيوية تنبؤية قوية لعلاج مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)، التي أظهرت فعالية متفوقة مقارنة بالعلاج الكيميائي التقليدي في الحالات النقيليّة، مما أدى إلى أول موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على الأورام الصلبة النقيليّة dMMR/MSI-H في عام 2017. تشير الدراسات الحديثة إلى أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية تفيد أيضًا سرطان القولون والمستقيم dMMR غير النقيلي، حيث حققت العلاجات المناعية المساعدة معدلات استجابة مرضية عالية مما سمح بتجنب العلاج الكيميائي والإشعاعي والجراحة في العديد من حالات سرطان المستقيم المتقدم محليًا dMMR.
على الرغم من هذه التطورات الواعدة، لا تزال استراتيجية العلاج المثلى لسرطان القولون والمستقيم dMMR غير النقيلي غير واضحة بسبب غياب الدراسات المقارنة المباشرة. بينما يبدو أن العلاج المناعي المساعد قصير المدة خيارًا قابلاً للتطبيق، لا تزال التحديات قائمة في تصنيف الأورام بدقة قبل العملية، خاصة بالنظر إلى الخصائص الفريدة لأورام dMMR/MSI-H. أظهرت تجربة ATOMIC المرحلة الثالثة أن الجمع بين جسم مضاد anti-PD-L1 أتيزوليزوماب مع mFOLFOX6 يقلل بشكل كبير من خطر الانتكاس في سرطان القولون المرحلة الثالثة dMMR/MSI-H، مما يضع معيار رعاية جديد. تهدف التجارب الجارية، مثل تجربة AZUR-2 المرحلة الثالثة، إلى توضيح النهج العلاجي الأمثل، بينما تدعم النتائج من تجربة CheckMate 8HW فعالية حجب نقطتين. ومع ذلك، فإن وجود مقاومة أولية ومكتسبة للعلاج المناعي يبرز الحاجة إلى مزيد من البحث في آليات المقاومة والاستراتيجيات المحتملة لمعالجتها.
مقدمة
يحتل سرطان القولون والمستقيم (CRC) المرتبة الثالثة بين أكثر أنواع السرطان انتشارًا في الولايات المتحدة، وهو السبب الثاني للوفيات المرتبطة بالسرطان. حوالي 10-15% من حالات سرطان القولون والمستقيم تظهر عجزًا في إصلاح عدم التطابق (dMMR)، مما يؤدي إلى عدم استقرار الميكروساتلايت العالي (MSI-H)، والذي يتميز بارتفاع الطفرات وإنتاج العديد من النيوأنتيجينات التي تحفز استجابة مناعية كبيرة داخل الورم. يعتبر dMMR/MSI-H علامة حيوية تنبؤية لفعالية علاج مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) عبر مختلف الأورام الصلبة، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم. يمكن أن ينشأ نمط dMMR من متغيرات ضارة في الجينات المسؤولة عن إصلاح عدم التطابق (MMR) المرتبطة بمتلازمة لينش أو، بشكل أكثر شيوعًا، من آليات عشوائية مثل كتم الجينات MLH1 أو تعطيل الجينات MMR بشكل جسدي.
تكون نسبة dMMR/MSI-H أعلى بشكل ملحوظ في سرطان القولون والمستقيم المحلي (10-15%) مقارنة بالمرض النقيلي (4-5%). يُعتبر اختبار التعبير عن بروتينات MMR بشكل روتيني عبر الكيمياء المناعية (IHC) معيارًا للمرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بسرطان القولون والمستقيم لتحديد متلازمة لينش والمرشحين المحتملين للعلاج المناعي. في سرطان القولون والمستقيم النقيلي، يتم استخدام تسلسل الجيل التالي الشامل (NGS) بشكل متزايد لتحديد حالة MSI-H وتحديد التغيرات الجينية القابلة للتنفيذ. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص المشهد السريري المتطور لسرطان القولون والمستقيم dMMR/MSI-H وتقييم الأدلة الحالية وقيودها في إبلاغ استراتيجيات العلاج، مع مراعاة الاتجاهات المستقبلية.
الطرق
في هذا القسم، يصف المؤلفون منهجيتهم لإجراء مراجعة سردية تركز على الأدبيات الطبية الحالية المتعلقة بعجز إصلاح عدم التطابق (dMMR) وعدم استقرار الميكروساتلايت العالي (MSI-H) في سرطان القولون والمستقيم (CRC). تركز المراجعة على الأساليب التشخيصية للكشف عن MSI وتستكشف استراتيجيات العلاج النظامية القابلة للتطبيق في كل من السياقات المحيطة بالعملية والنقيليّة. على عكس المراجعات المنهجية، كانت عملية اختيار الدراسات موجهة من خلال الأهمية السريرية والأهمية العلمية، دون تطبيق معايير إدراج أو استبعاد محددة مسبقًا. يسمح هذا النهج بتفسير أوسع للأدبيات، مما يسهل فهمًا شاملاً للموضوع.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم لتحديد حالة إصلاح عدم التطابق (MMR) وعدم استقرار الميكروساتلايت (MSI) في سرطان القولون والمستقيم (CRC) لتوجيه قرارات العلاج، خاصة في سياق العلاج المناعي. تشمل الطرق التقليدية لتقييم حالة MMR/MSI الكيمياء المناعية (IHC) وتفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR)، حيث توصي الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان (NCCN) بالتقييم لجميع حالات سرطان القولون والمستقيم التي تم تشخيصها حديثًا. بينما تظهر IHC حساسية عالية (85-100%) وخصوصية (85-92%)، يمكن أن تحقق PCR حساسية أعلى (98.7%) وخصوصية (95.8%). ومع ذلك، تم ملاحظة اختلافات بين نتائج IHC وPCR، خاصة في البيئات المجتمعية، مما يبرز الحاجة إلى تحسين دقة التشخيص. لقد ظهرت تسلسلات الجيل التالي (NGS) كأداة قيمة، قادرة على تحديد مرشحين إضافيين للعلاج المناعي وكشف الطفرات في جينات مثل POLE وPOLD1، المرتبطة بالأورام الفائقة الطفرات المستجيبة للعلاج.
في سياق العلاج، تناقش الورقة المشهد المتطور للعلاجات المساعدة والعلاج المساعد لسرطان القولون والمستقيم dMMR/MSI-H. لقد أظهرت العلاجات المناعية المساعدة نتائج واعدة، حيث تشير التجارب إلى معدلات عالية من الاستجابة المرضية الكاملة (pCR) والبقاء خاليًا من المرض. وضعت تجربة ATOMIC معيار رعاية جديد من خلال إثبات أن الجمع بين mFOLFOX6 وأتيزوليزوماب يقلل بشكل كبير من خطر الانتكاس في سرطان القولون المرحلة الثالثة dMMR/MSI-H. ومع ذلك، لا تزال التحديات قائمة في تصنيف الأورام بدقة قبل العملية وتحديد المدة المثلى وتركيبة العلاجات. تختتم الورقة بالتأكيد على الحاجة إلى البحث المستمر لتحسين استراتيجيات العلاج ومعالجة التعقيدات المرتبطة بإدارة سرطان القولون والمستقيم dMMR/MSI-H.
القيود
تسلط القيود المتعلقة بالأساليب الحالية للعلاج المناعي للأورام الصلبة، خاصة في سرطان القولون والمستقيم النقيلي (CRC)، الضوء على المقاومة الأولية الملحوظة للعلاج. في تجربة ATOMIC، عانى 14% من المرضى في المرحلة الثالثة الذين تلقوا أتيزوليزوماب وmFOLFOX6 من انتكاس المرض أو الوفاة، بينما في تجربة KEYNOTE 177، أظهر 29.4% من المرضى الذين عولجوا ببمبروليزوماب تقدمًا في المرض، متجاوزين المعدلات في مجموعة التحكم الكيميائية. علاوة على ذلك، في CheckMate 8HW، كان 10% و19% من المرضى الذين تلقوا إيبيلوماب مع نيفولوماب أو نيفولوماب وحده، على التوالي، يعانون من مرض متقدم كأفضل استجابة لهم. تؤكد هذه النتائج على ضرورة تحديد علامات حيوية تنبؤية إضافية تتجاوز حالة إصلاح عدم التطابق (MMR) أو عدم استقرار الميكروساتلايت العالي (MSI-H) لتحسين نتائج العلاج المناعي.
تشير الأبحاث إلى أن الاستجابة لبمبروليزوماب مرتبطة بعوامل مثل ارتفاع التعددية للطفرات المناعية وانخفاض تنشيط إشارة Wnt، من بين أمور أخرى. علاوة على ذلك، يظهر المرضى الذين يعانون من نقائل كبدية استجابة أقل للعلاج المناعي، وهو ما تم تأكيده في أنواع الأورام الأخرى، مما يشير إلى أن النقائل الكبدية قد تحجز خلايا CD8 T المنشطة، مما يؤدي إلى استنفاد خلايا T ومقاومة لاحقة. بالإضافة إلى ذلك، لا يزال هناك عدم يقين سريري بشأن المدة المثلى للعلاج المناعي، حيث أظهرت التحليلات الاستعادية عدم وجود اختلافات كبيرة في البقاء خاليًا من المرض (PFS) والبقاء العام (OS) بين المرضى الذين توقفوا عن العلاج مبكرًا والذين استمروا بعد حد معين. تبرز هذه القيود الحاجة الملحة إلى تركيبات دوائية جديدة واستراتيجيات للتغلب على آليات المقاومة في سرطان القولون والمستقيم النقيلي dMMR/MSI-H.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmjonc-2025-000980
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41710674
Publication Date: 2026-02-01
Author(s): Michael H. Storandt et al.
Primary Topic: Genetic factors in colorectal cancer
Overview
The treatment landscape for deficient mismatch repair (dMMR) colorectal cancer (CRC) has significantly advanced, particularly with the integration of universal mismatch repair testing and next-generation sequencing, which have enhanced the identification of dMMR tumors characterized by microsatellite instability-high (MSI-H) and a high mutation burden. These features serve as strong predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy, which has shown superior efficacy over traditional chemotherapy in metastatic settings, culminating in the first tumor-agnostic FDA approval for metastatic dMMR/MSI-H solid tumors in 2017. Recent studies indicate that ICIs also benefit non-metastatic dMMR CRC, with neoadjuvant immunotherapy yielding high pathological response rates and allowing for the omission of chemoradiation and surgery in many cases of locally advanced dMMR rectal cancer.
Despite these promising developments, the optimal treatment strategy for non-metastatic dMMR CRC remains unclear due to the absence of direct comparative studies. While short-duration neoadjuvant immunotherapy appears to be a viable option, challenges persist in accurately staging tumors preoperatively, particularly given the unique characteristics of dMMR/MSI-H tumors. The phase III ATOMIC trial has demonstrated that combining the anti-PD-L1 antibody atezolizumab with mFOLFOX6 significantly reduces recurrence risk in stage III dMMR/MSI-H colon cancer, establishing a new standard of care. Ongoing trials, such as the phase III AZUR-2, aim to clarify the optimal treatment approach, while findings from the CheckMate 8HW trial support the efficacy of dual checkpoint blockade. Nonetheless, the presence of primary and acquired resistance to immunotherapy highlights the necessity for further research into resistance mechanisms and potential strategies to address them.
Introduction
Colorectal cancer (CRC) ranks as the third most prevalent cancer in the USA and is the second leading cause of cancer-related deaths. Approximately 10-15% of CRC cases exhibit deficient mismatch repair (dMMR), resulting in microsatellite instability-high (MSI-H), which is characterized by hypermutation and the production of numerous neoantigens that provoke a significant immune response within the tumor. dMMR/MSI-H serves as a predictive biomarker for the efficacy of immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy across various solid tumors, including CRC. The dMMR phenotype can arise from germline pathogenic variants in mismatch repair (MMR) genes associated with Lynch syndrome or, more frequently, from sporadic mechanisms such as epigenetic silencing of MLH1 or somatic inactivation of MMR genes.
The prevalence of dMMR/MSI-H is notably higher in localized CRC (10-15%) compared to metastatic disease (4-5%). Routine universal testing of MMR protein expression via immunohistochemistry (IHC) is standard for newly diagnosed CRC patients to identify Lynch syndrome and potential candidates for immunotherapy. In metastatic CRC, comprehensive next-generation sequencing (NGS) is increasingly utilized to determine MSI-H status and identify actionable genetic alterations. This review aims to summarize the evolving clinical landscape of dMMR/MSI-H CRC and assess the current evidence and its limitations in informing treatment strategies, while also considering future directions.
Methods
In this section, the authors describe their methodology for conducting a narrative review focused on the current medical literature regarding deficient mismatch repair (dMMR) and microsatellite instability-high (MSI-H) colorectal cancer (CRC). The review emphasizes diagnostic approaches for detecting MSI and explores systemic therapy strategies applicable in both perioperative and metastatic contexts. Unlike systematic reviews, the selection of studies was guided by clinical relevance and scientific significance, without the application of predefined inclusion or exclusion criteria. This approach allows for a broader interpretation of the literature, facilitating a comprehensive understanding of the subject matter.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of identifying mismatch repair (MMR) and microsatellite instability (MSI) status in colorectal cancer (CRC) for guiding treatment decisions, particularly in the context of immunotherapy. Traditional methods for assessing MMR/MSI status include immunohistochemistry (IHC) and polymerase chain reaction (PCR), with the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommending assessment for all newly diagnosed CRC cases. While IHC shows high sensitivity (85-100%) and specificity (85-92%), PCR can achieve even higher sensitivity (98.7%) and specificity (95.8%). However, discrepancies between IHC and PCR results have been noted, particularly in community settings, emphasizing the need for improved diagnostic accuracy. Next-generation sequencing (NGS) has emerged as a valuable tool, capable of identifying additional candidates for immunotherapy and detecting mutations in genes like POLE and POLD1, which are associated with ultra-hypermutated tumors responsive to treatment.
In the context of treatment, the paper discusses the evolving landscape of neoadjuvant and adjuvant therapies for dMMR/MSI-H CRC. Neoadjuvant immunotherapy has shown promising results, with trials indicating high rates of pathological complete response (pCR) and disease-free survival. The ATOMIC trial established a new standard of care by demonstrating that the combination of mFOLFOX6 and atezolizumab significantly reduces recurrence risk in stage III dMMR/MSI-H colon cancer. However, challenges remain in accurately staging tumors preoperatively and determining the optimal duration and combination of therapies. The paper concludes by emphasizing the need for ongoing research to refine treatment strategies and address the complexities associated with dMMR/MSI-H CRC management.
Limitations
The limitations of the current immunotherapy approaches for solid malignancies, particularly in metastatic colorectal cancer (CRC), are highlighted by the observed primary resistance to treatment. In the ATOMIC trial, 14% of stage III patients receiving atezolizumab and mFOLFOX6 experienced disease recurrence or death, while in the KEYNOTE 177 trial, 29.4% of patients treated with pembrolizumab showed disease progression, exceeding the rates in the chemotherapy control group. Furthermore, in CheckMate 8HW, 10% and 19% of patients receiving ipilimumab plus nivolumab or nivolumab alone, respectively, had progressive disease as their best response. These findings underscore the necessity for identifying additional predictive biomarkers beyond mismatch repair (MMR) or microsatellite instability-high (MSI-H) status to enhance immunotherapy outcomes.
Research indicates that the response to pembrolizumab is linked to factors such as high clonality of immunogenic mutations and low activation of Wnt signaling, among others. Moreover, patients with liver metastases exhibit a poorer response to immunotherapy, which has been corroborated in other tumor types, suggesting that liver metastases may sequester activated CD8 T cells, leading to T cell depletion and subsequent resistance. Additionally, there remains clinical uncertainty regarding the optimal duration of immunotherapy, as retrospective analyses have shown no significant differences in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) between patients who discontinued treatment early and those who continued beyond a certain threshold. These limitations highlight the urgent need for novel drug combinations and strategies to overcome resistance mechanisms in dMMR/MSI-H metastatic CRC.