DOI: https://doi.org/10.1186/s43556-026-00427-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41806079
تاريخ النشر: 2026-03-10
المؤلف: Mingkang Yu وآخرون
الموضوع الرئيسي: السرطان، نقص الأكسجين، والتمثيل الغذائي
نظرة عامة
يتناول القسم الدور الحاسم لإعادة برمجة الأيض في السرطان، وخاصة في سرطان الكبد الخلوي (HCC). يبرز كيف تظهر خلايا السرطان زيادة في امتصاص الجلوكوز، والجلوتامين، والدهون، إلى جانب تعزيز تحلل السكر، ونشاط مسار الفوسفات البنتوز، وتكوين الدهون الجديد. تنظم المنظمات الإشارية الرئيسية مثل mTORC1، c-Myc، HIF-1α، ATF4، NRF2، وSREBP1 هذه التغيرات الأيضية، التي تدعم تكاثر الورم، وتفعيل الإشارات المسرطنة، وتساهم في مقاومة العلاج. تؤكد المراجعة على الترابط بين مسارات الأيض وإمكانية استهداف هذه المسارات في علاج السرطان.
علاوة على ذلك، ي outlines الورقة مجموعة من العوامل العلاجية المستهدفة للأيض التي هي قيد التطوير حاليًا، بما في ذلك مثبط إنزيم تخليق الأحماض الدهنية TVB-2640 ومثبط الجلوتاميناز CB-839، اللذان دخلا التجارب السريرية. تعترف بالتحديات مثل مقاومة الأدوية والآثار السلبية على الأنسجة الطبيعية، وتقترح استراتيجيات مبتكرة مثل العلاجات المركبة والتدخلات المناعية الأيضية لتعزيز فعالية العلاج. تؤكد الخاتمة على الحاجة إلى علاجات مستهدفة للأيض مصقولة تقلل من السمية النظامية مع الاستفادة من الاعتماديات الأيضية الخاصة بالورم، بهدف تحويل إعادة برمجة الأيض إلى استراتيجية قابلة للتطبيق سريريًا لعلاج السرطان.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التحدي الصحي العالمي الكبير الذي تطرحه الأورام الخبيثة، وخاصة سرطان الكبد الخلوي (HCC)، الذي يُعتبر الشكل الأكثر شيوعًا من سرطان الكبد الأولي وسببًا رئيسيًا للوفيات المرتبطة بالسرطان. تم تحديد إعادة برمجة الأيض كعلامة رئيسية للسرطان، مما يسهل النمو غير المنضبط وتقدم خلايا الورم. يرتبط تطور HCC بعوامل متنوعة، بما في ذلك العدوى الفيروسية، وأمراض الكبد المزمنة، والتعرضات البيئية، مع تأخير ملحوظ في التشخيص غالبًا ما يؤدي إلى خيارات علاج محدودة وتوقعات سيئة.
يؤكد القسم على العلاقة المعقدة بين HCC واضطرابات الأيض، مما يضع HCC كنموذج مثالي لدراسة أيض السرطان. ي outlines إعادة تشكيل منهجية لمسارات امتصاص واستخدام المغذيات – تحديدًا أيض الجلوكوز، والدهون، والأحماض الأمينية – المدفوعة بمطالب تكاثر الورم والتكيف. يتم مناقشة “تأثير واربورغ” في أيض الجلوكوز، وتغير أيض الدهون، ودور الأحماض الأمينية في دعم دورة حمض الكربوكسيليك الثلاثي (TCA) كعناصر حاسمة في هذه إعادة برمجة الأيض. على الرغم من التقدم في فهم هذه المسارات، لا تزال هناك فجوات كبيرة تتعلق بتفاعلاتها وتأثيرها الجماعي على خبيثة HCC. تهدف المراجعة إلى توضيح هذه الآليات التنظيمية وآثارها العلاجية، مما يساهم في تطوير علاجات جديدة مستهدفة للأيض لـ HCC.
مناقشة
يوفر قسم المناقشة في ورقة البحث نظرة شاملة على إعادة برمجة الأيض في السرطان، مع تسليط الضوء على التغيرات الرئيسية التي تميز أيض السرطان. تظهر خلايا السرطان زيادة في امتصاص المغذيات، وخاصة الجلوكوز والأحماض الأمينية، مدفوعة بمسارات الإشارة المسرطنة مثل HIF-1α، وc-Myc، وmTORC1. تقوم هذه المسارات بزيادة تنظيم الإنزيمات المشاركة في تحلل السكر ومسار الفوسفات البنتوز (PPP)، مما يسهل زيادة تدفق تحلل السكر وإنتاج NADPH، وهو أمر حاسم للحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال ودعم تكاثر الخلايا السريع. بالإضافة إلى ذلك، تطور خلايا السرطان دفاعات مضادة للأكسدة قوية وتخلق بيئة ميكروية مثبطة للمناعة، مما يعزز بقاء الورم وتقدمه.
يتناول القسم أيضًا مسارات أيضية محددة، مع التركيز على تأثير واربورغ، حيث تقوم خلايا السرطان بتحويل الجلوكوز إلى حمض اللبنيك بشكل تفضيلي حتى في وجود الأكسجين. يوفر هذا التحول الأيضي، على الرغم من أنه يبدو غير فعال، وسطاء أساسيين للتخليق الحيوي ويساهم في غزو الورم وانتشاره. علاوة على ذلك، تناقش الورقة أدوار مختلف الناقلات، مثل GLUT1 وSGLT2، في امتصاص الجلوكوز، وتبرز الطبيعة الديناميكية لأيض الدهون في السرطان، بما في ذلك زيادة تكوين الدهون الجديد وأكسدة الأحماض الدهنية. بشكل عام، تؤكد النتائج على التفاعل المعقد لمسارات الأيض في السرطان، كاشفة عن أهداف علاجية محتملة للتدخل في الأورام مثل سرطان الكبد الخلوي (HCC).
DOI: https://doi.org/10.1186/s43556-026-00427-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41806079
Publication Date: 2026-03-10
Author(s): Mingkang Yu et al.
Primary Topic: Cancer, Hypoxia, and Metabolism
Overview
The section discusses the critical role of metabolic reprogramming in cancer, particularly in hepatocellular carcinoma (HCC). It highlights how cancer cells exhibit increased uptake of glucose, glutamine, and lipids, alongside enhanced glycolysis, pentose phosphate pathway activity, and de novo lipogenesis. Key signaling regulators such as mTORC1, c-Myc, HIF-1α, ATF4, NRF2, and SREBP1 orchestrate these metabolic alterations, which support tumor proliferation, activate oncogenic signaling, and contribute to therapeutic resistance. The review emphasizes the interconnectedness of metabolic pathways and the potential for targeting these pathways in cancer therapy.
Furthermore, the paper outlines various metabolism-targeted therapeutic agents currently under development, including the fatty acid synthase inhibitor TVB-2640 and the glutaminase inhibitor CB-839, which have entered clinical trials. It acknowledges challenges such as drug resistance and adverse effects on normal tissues, proposing innovative strategies like combination therapies and immunometabolic interventions to enhance treatment efficacy. The conclusion stresses the need for refined metabolic-targeted therapies that minimize systemic toxicity while leveraging tumor-specific metabolic dependencies, ultimately aiming to transform metabolic reprogramming into a clinically actionable strategy for cancer treatment.
Introduction
The introduction highlights the significant global health challenge posed by malignant tumors, particularly hepatocellular carcinoma (HCC), which is the most common form of primary liver cancer and a leading cause of cancer-related mortality. Metabolic reprogramming is identified as a key hallmark of cancer, facilitating the uncontrolled growth and progression of tumor cells. HCC’s development is linked to various factors, including viral infections, chronic liver diseases, and environmental exposures, with a notable delay in diagnosis often resulting in limited treatment options and poor prognosis.
The section emphasizes the intricate relationship between HCC and metabolic disturbances, positioning HCC as an ideal model for studying cancer metabolism. It outlines the systematic remodeling of nutrient uptake and utilization pathways—specifically glucose, lipid, and amino acid metabolism—driven by the demands of tumor proliferation and adaptation. The “Warburg effect” in glucose metabolism, altered lipid metabolism, and the role of amino acids in sustaining the tricarboxylic acid (TCA) cycle are discussed as critical components of this metabolic reprogramming. Despite advancements in understanding these pathways, significant gaps remain regarding their interactions and collective impact on HCC malignancy. The review aims to elucidate these regulatory mechanisms and their therapeutic implications, ultimately contributing to the development of novel metabolism-targeted therapies for HCC.
Discussion
The discussion section of the research paper provides a comprehensive overview of metabolic reprogramming in cancer, highlighting key alterations that characterize cancer metabolism. Cancer cells exhibit enhanced nutrient uptake, particularly glucose and amino acids, driven by oncogenic signaling pathways such as HIF-1α, c-Myc, and mTORC1. These pathways upregulate enzymes involved in glycolysis and the pentose phosphate pathway (PPP), facilitating increased glycolytic flux and NADPH production, which are crucial for maintaining redox balance and supporting rapid cell proliferation. Additionally, cancer cells develop robust antioxidant defenses and create an immunosuppressive tumor microenvironment, further promoting tumor survival and progression.
The section also delves into specific metabolic pathways, emphasizing the Warburg effect, where cancer cells preferentially convert glucose to lactate even in the presence of oxygen. This metabolic shift, while seemingly inefficient, provides essential intermediates for biosynthesis and contributes to tumor invasion and metastasis. Furthermore, the paper discusses the roles of various transporters, such as GLUT1 and SGLT2, in glucose uptake, and highlights the dynamic nature of lipid metabolism in cancer, including enhanced de novo lipogenesis and fatty acid oxidation. Overall, the findings underscore the intricate interplay of metabolic pathways in cancer, revealing potential therapeutic targets for intervention in malignancies like hepatocellular carcinoma (HCC).