DOI: https://doi.org/10.1007/s12602-025-10470-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39962033
تاريخ النشر: 2025-02-17
المؤلف: Musab Işık وآخرون
الموضوع الرئيسي: التربتوفان واضطرابات الدماغ
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة آثار البكتيريا البروبيوتيك Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) المضادة للاكتئاب على الاكتئاب الناتج عن الإجهاد المزمن في ذكور الجرذان البيضاء Wistar Albino. تقارن الأبحاث فعالية LGG (المعطاة بجرعة 15 × 10^8 cfu/ml/day) بتلك الخاصة بمضادات الاكتئاب التقليدية مثل بوبروبيون (20 ملغ/كغ/يوم) وفينلافاكسين (20 ملغ/كغ/يوم). تم تقسيم 56 جرذاً إلى مجموعات مختلفة، وتم إجراء تقييمات سلوكية باستخدام اختبارات مثل اختبار تفضيل السكروز، واختبار الاجتماعية في ثلاثة غرف، واختبار المتاهة المرتفعة، واختبار السباحة القسرية. أشارت النتائج إلى أن LGG قلل بشكل كبير من السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب، وزاد من مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، وعزز التعبير عن عدة مستقبلات رئيسية في الحصين والأمعاء الدقيقة، بينما قلل أيضًا من التنكس العصبي ونشاط الخلايا الدبقية.
تكشف النتائج، للمرة الأولى، أن LGG يمتلك خصائص مضادة للاكتئاب تتجاوز تلك الخاصة ببوبروبيون وفينلافاكسين، مما يشير إلى إمكانيته كعلاج نفسي لعلاج الاكتئاب. تدعو الدراسة إلى مزيد من التجارب السريرية لاستكشاف آثار LGG المضادة للاكتئاب في البشر، مما يبرز وعده كإجراء مفيد للصحة العقلية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية الطبيعة متعددة الأوجه للإجهاد، وخاصة الإجهاد المزمن، وآثاره الضارة على الصحة العقلية، بما في ذلك ارتباطه بالاكتئاب واضطرابات نفسية أخرى. يمكن أن يؤدي الإجهاد المزمن، الذي يُعرف بأنه يستمر لأكثر من 12 شهرًا، إلى تغييرات سلوكية وفسيولوجية كبيرة، مما يساهم في حالات مثل القلق واضطراب الاكتئاب الشديد (MDD). تتوقع منظمة الصحة العالمية (WHO) أن يصبح الاكتئاب سببًا رئيسيًا لعبء المرض بحلول عام 2030، مع انتشار مرتفع للحالات المقاومة للعلاج. تبرز المقدمة دور عوامل عصبية بيولوجية متنوعة، بما في ذلك اختلال توازن الناقلات العصبية، والالتهاب العصبي، وتأثير محور الميكروبيوتا-الأمعاء-الدماغ، في الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب.
تركز الورقة بشكل خاص على Lactobacillus rhamnosus GG (LGG)، وهو سلالة بروبيوتيك أظهرت وعدًا في تعديل استجابات الإجهاد وتحسين نتائج الصحة العقلية. يُلاحظ أن LGG لديه القدرة على الالتصاق بالغشاء المخاطي للجهاز الهضمي، والتأثير على مستويات الناقلات العصبية، وتقليل الالتهاب العصبي، مما قد يخفف من أعراض الاكتئاب الناتج عن الإجهاد المزمن. تهدف الدراسة إلى التحقيق بشكل شامل في آثار LGG على الآليات السلوكية والنسجية والجزيئية المتعلقة بالاكتئاب، مما يمثل استكشافًا جديدًا لتأثيره على تنظيم المزاج ونظام القنب. تسعى هذه الأبحاث إلى تقديم رؤى حول طرق علاجية بديلة لإدارة الاكتئاب، خاصة في ضوء القيود والآثار الجانبية المرتبطة بعلاجات مضادات الاكتئاب التقليدية.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم تخصيص 56 جرذًا ذكريًا صحيًا من نوع Wistar Albino، يبلغ عمره حوالي شهرين ويزن حوالي 200 غرام، بشكل عشوائي إلى ثماني مجموعات (n = 7 لكل مجموعة) للتحقيق في آثار الإجهاد المزمن. تم الحصول على الجرذان من مركز التطبيقات الطبية التجريبية والبحوث بكلية الطب بجامعة ساكاريا، حيث تم إجراء التجربة. بعد وصولهم، تم السماح للجرذان بفترة تأقلم مدتها أسبوع واحد في بيئة خاضعة للرقابة، تتميز بدورة ضوء/ظلام مدتها 12 ساعة، ودرجة حرارة 22 ± 2 °م، ومستويات رطوبة تتراوح بين 45-50%. لتقليل التفاعلات بين المجموعات، تم إيواء المجموعات المعرضة للإجهاد بشكل منفصل.
شمل التصميم التجريبي تعريض مجموعات محددة – المخصصة كـ S و BS و VS و LS – للإجهاد المزمن، كما هو موضح في الجدول 1 ومبين في الشكل 1. كانت هذه الطريقة المنظمة تهدف إلى تقييم الاستجابات الفسيولوجية والسلوكية للجرذان بشكل منهجي تجاه الضغوط المطبقة خلال الدراسة.
النتائج
تشير نتائج الدراسة إلى وجود اختلافات كبيرة في مستويات التعبير الجيني عبر مجموعات تجريبية مختلفة، خاصة فيما يتعلق بالإجهاد المزمن. بشكل ملحوظ، كان التعبير عن مستقبل DRD1 منخفضًا في مجموعة الإجهاد (S) مقارنة بمجموعة التحكم (C)، مع ملاحظات إضافية لانخفاض في مجموعات B و BS. على العكس من ذلك، ظلت مستويات التعبير في مجموعات VS و LS و C مشابهة، بينما لوحظ انخفاض في مجموعة L. تم تحديد اختلافات ذات دلالة إحصائية بين عدة مجموعات (F: 13.12; ***p < 0.001). لوحظت اتجاهات مماثلة لمستقبلات 5-HT1A و ADRA-2A، حيث تم تقليل التعبير في مجموعة S وزيادته في مجموعات B و BS، مع اختلافات كبيرة عبر مقارنات متعددة (F: 8.55; ***p < 0.001 لـ 5-HT1A و F: 12.11; ***p < 0.001 لـ ADRA-2A). بالإضافة إلى ذلك، أظهر مستقبل GABA-A α1 انخفاضًا في التعبير في مجموعة S، مع أعلى المستويات الموجودة في مجموعة V. تم تقليل التعبير عن CNR1 في كل من مجموعتي C و S، مع زيادة في مجموعات أخرى، وخاصة مجموعة LS. أظهر مستقبل MC4R زيادة في التعبير في مجموعات B و BS و V مقارنة بمجموعة S، بينما تم تقليل مستقبلات NR3C2 و NLRP3 عبر جميع المجموعات، دون وجود اختلافات ذات دلالة إحصائية لمستقبل NLRP3 (F: 1.88; p > 0.05). أخيرًا، انخفض تعبير مستقبل NOD1 في مجموعة S وكان الأدنى في مجموعتي V و VS، مع أعلى تعبير في مجموعة L، مما يبرز التفاعل المعقد بين الإجهاد وتعبير المستقبلات في هذه الدراسة.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم تفصيل إعداد وإدارة Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) وفينلافاكسين HCl وبوبروبيون بدقة، مع تسليط الضوء على جرعاتها وطرق إدارتها عبر التغذية القسرية للحيوانات التجريبية. تم استخدام نموذج الإجهاد الخفيف غير المتوقع المزمن (CUMS) لتحفيز سلوكيات شبيهة بالاكتئاب في القوارض، مع إجراء اختبارات سلوكية متنوعة، بما في ذلك اختبار تفضيل السكروز، واختبار المتاهة المرتفعة، واختبار الاجتماعية في ثلاثة غرف، واختبار السباحة القسرية، لتقييم آثار العلاجات على أعراض الاكتئاب. أشارت النتائج إلى أن كل من بوبروبيون وفينلافاكسين خففا بشكل فعال من السلوكيات الاكتئابية، كما يتضح من زيادة استهلاك السكروز وتقليل عدم الحركة في اختبار السباحة القسرية، بينما أظهر LGG تأثيرًا ملحوظًا في الظروف المجهدة.
كشفت التحليلات الإحصائية عن اختلافات كبيرة في تغييرات وزن الجسم والنتائج السلوكية بين مجموعات العلاج، حيث أظهر بوبروبيون و LGG تأثيرات قوية بشكل خاص في عكس السلوكيات الاكتئابية الناتجة عن الإجهاد المزمن. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، مما كشف عن انخفاض في مجموعة الإجهاد مقارنة بمجموعة التحكم، مع ظهور مجموعات العلاج بدرجات متفاوتة من التعافي. أشارت التقييمات النسجية إلى تلف عصبي في القشرة، مع وجود خلايا عصبية حمراء تعمل كعلامات للإصابة الناتجة عن الإجهاد. بشكل عام، تؤكد النتائج على إمكانيات LGG وبوبروبيون وفينلافاكسين في تخفيف الاكتئاب الناتج عن الإجهاد المزمن، مما يساهم في فهم آلياتها العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.1007/s12602-025-10470-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39962033
Publication Date: 2025-02-17
Author(s): Musab Işık et al.
Primary Topic: Tryptophan and brain disorders
Overview
This study investigates the antidepressant effects of the probiotic bacterium Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) on chronic stress-induced depression in male Wistar Albino rats. The research compares LGG’s efficacy (administered at 15 × 10^8 cfu/ml/day) to that of conventional antidepressants bupropion (20 mg/kg/day) and venlafaxine (20 mg/kg/day). A total of 56 rats were divided into various groups, and behavioral assessments were conducted using tests such as the sucrose preference test, three-chamber sociability test, elevated plus maze test, and forced swim test. Results indicated that LGG significantly reduced depressive-like behaviors, increased brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels, and enhanced the expression of several key receptors in the hippocampus and small intestine, while also decreasing neurodegeneration and glial cell activity.
The findings reveal, for the first time, that LGG possesses antidepressant properties that surpass those of bupropion and venlafaxine, suggesting its potential as a psychobiotic for treating depression. The study advocates for further clinical trials to explore the antidepressant effects of LGG in humans, highlighting its promise as a beneficial intervention for mental health.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the multifaceted nature of stress, particularly chronic stress, and its detrimental effects on mental health, including its association with depression and other psychiatric disorders. Chronic stress, defined as lasting over 12 months, can lead to significant behavioral and physiological changes, contributing to conditions such as anxiety and major depressive disorder (MDD). The World Health Organization (WHO) anticipates that depression will become a leading cause of disease burden by 2030, with a high prevalence of treatment-resistant cases. The introduction highlights the role of various neurobiological factors, including neurotransmitter imbalances, neuroinflammation, and the impact of the microbiota-gut-brain axis, in the pathophysiology of depression.
The paper specifically focuses on Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), a probiotic strain that has shown promise in modulating stress responses and improving mental health outcomes. LGG is noted for its ability to adhere to the gastrointestinal mucosa, influence neurotransmitter levels, and reduce neuroinflammation, thereby potentially alleviating symptoms of chronic stress-induced depression. The study aims to comprehensively investigate the effects of LGG on behavioral, histological, and molecular mechanisms related to depression, marking a novel exploration of its impact on mood regulation and the cannabinoid system. This research seeks to provide insights into alternative therapeutic approaches for managing depression, particularly in light of the limitations and side effects associated with conventional antidepressant treatments.
Methods
In this study, 56 healthy male Wistar Albino rats, approximately 2 months old and weighing around 200 g, were randomly assigned to eight groups (n = 7 per group) to investigate the effects of chronic stress. The rats were sourced from the Sakarya University Faculty of Medicine Experimental Medical Applications and Research Center, where the experiment was conducted. Following their arrival, the rats were allowed a one-week acclimatization period in a controlled environment, characterized by a 12-hour light/dark cycle, a temperature of 22 ± 2 °C, and humidity levels of 45-50%. To minimize cross-group interactions, the stress-exposed groups were housed separately.
The experimental design involved exposing specific groups—designated as S, BS, VS, and LS—to chronic stress, as detailed in Table 1 and illustrated in Fig. 1. This structured approach aimed to systematically assess the physiological and behavioral responses of the rats to the stressors applied during the study.
Results
The results of the study indicate significant variations in gene expression levels across different experimental groups, particularly in relation to chronic stress. Notably, the expression of the DRD1 receptor was decreased in the stressed (S) group compared to the control (C) group, with further reductions observed in the B and BS groups. Conversely, expression levels in the VS, LS, and C groups remained similar, while a downregulation was noted in the L group. Statistically significant differences were identified among several groups (F: 13.12; ***p < 0.001). Similar trends were observed for the 5-HT1A and ADRA-2A receptors, where expression was reduced in the S group and increased in the B and BS groups, with significant differences across multiple comparisons (F: 8.55; ***p < 0.001 for 5-HT1A and F: 12.11; ***p < 0.001 for ADRA-2A). Additionally, the GABA-A α1 receptor exhibited decreased expression in the S group, with the highest levels found in the V group. The expression of CNR1 was downregulated in both C and S groups, with upregulation in other groups, particularly the LS group. The MC4R receptor showed increased expression in the B, BS, and V groups compared to the S group, while NR3C2 and NLRP3 receptors were downregulated across all groups, with no significant differences for NLRP3 (F: 1.88; p > 0.05). Lastly, the NOD1 receptor expression decreased in the S group and was lowest in the V and VS groups, with the highest expression in the L group, highlighting the complex interplay of stress and receptor expression in this study.
Discussion
In this study, the preparation and administration of Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), venlafaxine HCl, and bupropion were meticulously detailed, highlighting their respective dosages and methods of administration via gavage to experimental animals. The chronic unpredictable mild stress (CUMS) model was employed to induce depressive-like behaviors in rodents, with various behavioral tests, including the sucrose preference test, elevated plus maze test, three-chamber sociability test, and forced swim test, conducted to assess the effects of the treatments on depression-related symptoms. The results indicated that both bupropion and venlafaxine effectively mitigated depressive behaviors, as evidenced by increased sucrose consumption and reduced immobility in the forced swim test, while LGG demonstrated a notable impact in stressful conditions.
Statistical analyses revealed significant differences in body weight changes and behavioral outcomes among the treatment groups, with bupropion and LGG showing particularly strong effects in reversing the depressive behaviors induced by chronic stress. Additionally, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels were assessed, revealing a decrease in the stressed group compared to controls, with treatment groups exhibiting varying degrees of recovery. Histopathological evaluations indicated neuronal damage in the cortex, with red neurons serving as markers of stress-induced injury. Overall, the findings underscore the potential of LGG, bupropion, and venlafaxine in alleviating chronic stress-induced depression, contributing to the understanding of their therapeutic mechanisms.