DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-026-03620-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41255972
تاريخ النشر: 2026-05-26
المؤلف: Christina K. Flynn وآخرون
الموضوع الرئيسي: البحث في اضطراب طيف التوحد
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة وجود المستقلبات المشتقة من الميكروبات (MDMs) في بول الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد (ASD) مقارنة بالأقران الذين يتطورون بشكل طبيعي (TD). شملت الأبحاث 52 طفلاً مصابًا باضطراب طيف التوحد و47 طفلاً من ذوي التطور الطبيعي، تتراوح أعمارهم بين 2 إلى 11 عامًا، باستخدام كروماتوغرافيا السائل الكمية المستهدفة وطيف الكتلة (LC-MS) لقياس تركيزات MDM. كشفت النتائج أن الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد أظهروا مستويات أعلى بشكل ملحوظ من مختلف MDMs، بما في ذلك تلك المشتقة من الفينيل ألانين، التربتوفان، والخميرة، مع تركيزات تتجاوز أحيانًا تلك الخاصة بالأطفال من ذوي التطور الطبيعي بمقدار 100-1000 مرة. ومن الجدير بالذكر أن حساسية 90% وخصوصية 100% تم تحقيقها عند تصنيف اضطراب طيف التوحد بناءً على مستويات MDM المرتفعة، مما يشير إلى إمكانية وجود أداة تشخيص غير جراحية تُسمى نظام MDM™.
تشير الاستنتاجات إلى أن حوالي 80-90% من الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد في هذه المجموعة يمتلكون مستويات مرتفعة من واحد أو أكثر من MDMs، مما يتماشى مع الدراسات السابقة حول المستقلبات الفردية. تسلط الأبحاث الضوء على إمكانية وجود نمط مميز من اضطراب طيف التوحد يتميز بهذه المستقلبات، والذي يُطلق عليه اضطراب طيف التوحد المرتبط بالمستقلبات المشتقة من الميكروبات (ASD-MDM). كما تشير الدراسة إلى أن بعض MDMs قد تعطل استقلاب الناقلات العصبية، مما قد يؤدي إلى تفاقم أعراض اضطراب طيف التوحد، بينما قد تشير المستقلبات المشتقة من الخميرة إلى خلل في ميكروبيوم الأمعاء. تشير تداعيات هذه النتائج إلى الحاجة إلى مزيد من التحقيق في دور MDMs في أعراض اضطراب طيف التوحد، خاصة بالنظر إلى التأثيرات المعروفة لمركبات مثل p-cresol وindoxyl sulfate على السلوك في نماذج الحيوانات.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث اضطراب طيف التوحد (ASD)، الذي يتميز بوجود إعاقات كبيرة في التواصل الاجتماعي والسلوكيات المتكررة، مع زيادة ملحوظة في الانتشار من 1 في 10,000 في عام 1980 إلى 323 لكل 10,000 في عام 2022 في الولايات المتحدة. تقدر تكاليف الرعاية مدى الحياة للأفراد المصابين باضطراب طيف التوحد بحوالي 3.6 مليون دولار، مما يبرز الحاجة إلى التدخل المبكر، الذي يمكن أن يحسن النتائج بشكل كبير إذا تم البدء به خلال أول 24 شهرًا من الحياة. ومع ذلك، فإن متوسط عمر التشخيص حاليًا هو 47 شهرًا، مما يبرز فجوة حاسمة في الكشف المبكر وضرورة وجود أداة فحص غير جراحية لتحديد الأطفال المعرضين لخطر مرتفع.
تستكشف الورقة أيضًا التفاعل المعقد بين العوامل الوراثية والبيئية التي تسهم في اضطراب طيف التوحد، حيث يرتبط حوالي 10% من الحالات باضطرابات وراثية رئيسية و90% المتبقية من أصل غير معروف. يعاني جزء كبير من الأفراد المصابين باضطراب طيف التوحد من أعراض معوية مزمنة، تتوافق مع شدة سمات اضطراب طيف التوحد. تشير الأبحاث إلى أن هذه الأعراض المعوية قد تنشأ من اضطرابات في ميكروبيوم الأمعاء، حيث تظهر علاجات مثل علاج زراعة الميكروبات وعدًا في تخفيف كل من الأعراض المعوية وأعراض اضطراب طيف التوحد. يفترض المؤلفون أن خلل ميكروبيوم الأمعاء قد يؤثر على التطور العصبي من خلال محور الأمعاء-الدماغ، خاصة من خلال إنتاج المستقلبات الميكروبية مثل p-cresol وindoxyl sulfate، والتي ارتبطت بنتائج سلبية في التطور العصبي وتوجد بمستويات مرتفعة في الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد. تشير هذه النتائج إلى أن استهداف ميكروبيوم الأمعاء ومستقلباته قد يكون طريقًا محتملاً لتحسين أعراض واضطراب طيف التوحد.
الطرق
في هذه الدراسة، كان هدف الباحثين هو إنشاء اختبار فحص تشخيصي حيوي لاضطراب طيف التوحد (ASD) من خلال تحليل تركيزات المستقلبات المشتقة من الميكروبات (MDMs) في بول الأطفال الذين تم تشخيصهم باضطراب طيف التوحد مقارنة بالأطفال الذين يتطورون بشكل طبيعي. تضمنت المنهجية مرحلتين: نهج كروماتوغرافيا السائل الكمية غير المستهدفة خلال مرحلة الاكتشاف، تلاها نهج LC-MS الكمي في مرحلة التحقق. كانت الفرضية الأساسية تفترض أن MDMs معينة ستكون مرتبطة بشكل كبير باضطراب طيف التوحد.
لتسهيل تحديد الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد الذين يظهرون خللًا في الأمعاء، طور الباحثون أداة تحليل متعددة المتغيرات جديدة تُسمى نظام المستقلبات المشتقة من الميكروبات™ (نظام MDM™). تهدف هذه الأداة التشخيصية إلى تعزيز الفهم للعلاقة بين المستقلبات الميكروبية واضطراب طيف التوحد، مما قد يؤدي إلى تحسين القدرات التشخيصية لهذه الحالة.
النتائج
شملت الدراسة 52 طفلاً تم تشخيصهم باضطراب طيف التوحد (ASD) و47 طفلاً من ذوي التطور الطبيعي (TD) عبر أربع ولايات في الولايات المتحدة (أريزونا، تكساس، تينيسي، وماساتشوستس) لضمان التنوع الجغرافي. استوفى جميع المشاركين المصابين باضطراب طيف التوحد معايير DSM-5 للتشخيص، حيث تم تأكيد 51 منهم من خلال درجات مقياس تقييم التوحد في الطفولة (CARS) التي تجاوزت العتبة 28.5-30، بناءً على العمر والوظائف. تم تضمين طفل إضافي، لم يتم تقييمه بواسطة CARS، بسبب درجة خام على مقياس الاستجابة الاجتماعية (SRS-2) تبلغ 100 ودرجة انطباعات الوالدين العالمية عن التوحد (PGIA) تبلغ 2.8، وكلاهما أعلى بكثير من الحدود الدنيا لاضطراب طيف التوحد. في المقابل، كانت جميع درجات SRS-2 للمشاركين من ذوي التطور الطبيعي أقل من 60 ودرجات PGIA أقل من 1.5.
كانت توزيعات الأعمار لمجموعتي اضطراب طيف التوحد وذوي التطور الطبيعي متقاربة، على الرغم من أن مجموعة اضطراب طيف التوحد كانت تحتوي على نسبة أعلى من الذكور. تم موازنة مجموعة ذوي التطور الطبيعي عمدًا من حيث الجنس لتوفير نطاق مرجعي موثوق. كشفت التحليلات التي تقارن درجات MDM الإجمالية للذكور والإناث عن عدم وجود اختلافات كبيرة، مما يشير إلى أن الجنس لم يؤثر على نتائج الدراسة.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على نتائج مهمة تتعلق بوجود المستقلبات المشتقة من الميكروبات (MDMs) في الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد (ASD) مقارنة بالأطفال الذين يتطورون بشكل طبيعي (TD). استخدمت الدراسة، التي شملت 52 مشاركًا مصابًا باضطراب طيف التوحد و47 مشاركًا من ذوي التطور الطبيعي تتراوح أعمارهم بين 2 إلى 11، كل من التحليلات الميتابولومية شبه الكمية والكمية لتحديد وقياس مستقلبات مختلفة. أشارت النتائج إلى أن 23 من أصل 24 MDMs كانت مرتفعة بشكل ملحوظ في مجموعة اضطراب طيف التوحد، مع تصنيف المستقلبات إلى ثلاث مجموعات: المشتقة من الفينيل ألانين/التيروزين، المشتقة من التربتوفان، والمتعلقة بالخميرة. ومن الجدير بالذكر أن نظام MDM™ أظهر حساسية بنسبة 90% وخصوصية بنسبة 100% في تصنيف اضطراب طيف التوحد، مما يشير إلى إمكانيته كأداة تشخيصية.
تتوافق النتائج مع الأدبيات الموجودة، مما يعزز الفكرة القائلة بأن بعض المستقلبات، مثل p-cresol وindoxyl sulfate، تكون مرتفعة باستمرار في مجموعات اضطراب طيف التوحد. تفترض الدراسة أن هذه المستقلبات قد تؤثر على العمليات التطورية العصبية، مما قد يسهم في الأعراض المرتبطة باضطراب طيف التوحد. تؤكد قدرة نظام MDM™ على تصنيف المشاركين بشكل فعال على أهمية المستقلبات الميكروبية في فهم اضطراب طيف التوحد وتقترح أن هناك حاجة لمزيد من الأبحاث لاستكشاف تداعيات هذه المستقلبات على الوظيفة العصبية والتطور. تم التخطيط لتحقيقات مستقبلية لتقييم قابلية تطبيق نظام MDM™ عبر مجموعات عمرية مختلفة، خاصة في الفئات السكانية الأصغر حيث قد تختلف ديناميكيات الميكروبيوم بشكل كبير.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود يجب الاعتراف بها. من الجدير بالذكر أنه تم استبعاد المشاركين الذين لديهم اضطرابات جينية معروفة، مثل Fragile X، مما ترك فجوة في فهم انتشار الاختلافات المرتفعة بشكل كبير في المستقلبات (MDMs) في هذه الفئات. على الرغم من أن الدراسة حددت 24 MDM، فمن المحتمل أن تكون هناك مستقلبات إضافية قد تكون مرتفعة أيضًا في الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد (ASD). علاوة على ذلك، كانت التحليلات مقيدة بعدم توفر معايير تجارية لبعض المستقلبات، مما حد من حساسية التحليل الكمي المستهدف مقارنة بالطرق غير المستهدفة.
بالإضافة إلى ذلك، لم تجمع الدراسة بيانات عن مؤشر كتلة الجسم (BMI) أو النظام الغذائي أو استخدام الأدوية، والتي قد تؤثر على النتائج. على الرغم من هذه القيود، فإن الارتفاع الملحوظ في MDMs يتماشى مع النتائج من أكثر من 40 دراسة سابقة، مما يشير إلى أن الفروق بين المجموعات من غير المحتمل أن تكون ناتجة عن تباين عشوائي. تشير حجم العينة المكونة من 50 طفلًا مصابًا باضطراب طيف التوحد، على الرغم من كونه كافيًا لأداء تشخيصي لإثبات المفهوم، إلى الحاجة إلى مجموعات أكبر في الدراسات المستقبلية للتحقق من هذه النتائج وتقييم قابليتها للتعميم عبر مجموعات سكانية أوسع.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-026-03620-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41255972
Publication Date: 2026-05-26
Author(s): Christina K. Flynn et al.
Primary Topic: Autism Spectrum Disorder Research
Overview
This study investigates the presence of microbially-derived metabolites (MDMs) in the urine of children with autism spectrum disorder (ASD) compared to typically developing (TD) peers. The research involved 52 children with ASD and 47 TD children, aged 2 to 11 years, utilizing semiquantitative and targeted quantitative Liquid Chromatography and Mass Spectrometry (LC-MS) to measure MDM concentrations. The findings revealed that children with ASD exhibited significantly higher levels of various MDMs, including those derived from phenylalanine, tryptophan, and yeast, with concentrations sometimes exceeding those of TD children by 100-1000 times. Notably, 90% sensitivity and 100% specificity were achieved when classifying ASD based on elevated MDM levels, suggesting the potential for a non-invasive diagnostic tool termed the MDM System™.
The conclusions indicate that approximately 80-90% of children with ASD in this cohort possess elevated levels of one or more MDMs, aligning with previous studies on individual metabolites. The research highlights the possibility of a distinct ASD phenotype characterized by these metabolites, termed ASD associated with Microbially-Derived Metabolites (ASD-MDM). The study also notes that certain MDMs may disrupt neurotransmitter metabolism, potentially exacerbating ASD symptoms, while yeast-derived metabolites could indicate gastrointestinal dysbiosis. The implications of these findings suggest a need for further investigation into the role of MDMs in ASD symptomatology, particularly given the known effects of compounds like p-cresol and indoxyl sulfate on behavior in animal models.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Autism Spectrum Disorder (ASD), characterized by significant impairments in social communication and repetitive behaviors, with a notable increase in prevalence from 1 in 10,000 in 1980 to 323 per 10,000 in 2022 in the United States. The estimated lifetime care costs for individuals with ASD are approximately $3.6 million, emphasizing the need for early intervention, which can significantly improve outcomes if initiated within the first 24 months of life. However, the average age for diagnosis is currently 47 months, highlighting a critical gap in early detection and the necessity for a non-invasive screening tool to identify high-risk children.
The paper also explores the complex interplay of genetic and environmental factors contributing to ASD, with about 10% of cases linked to major genetic disorders and the remaining 90% of unknown origin. A significant subgroup of individuals with ASD experiences chronic gastrointestinal (GI) symptoms, which correlate with the severity of ASD traits. Research indicates that these GI symptoms may stem from disruptions in gut microbiota, with treatments like Microbiota Transplant Therapy showing promise in alleviating both GI and ASD symptoms. The authors hypothesize that gut dysbiosis may influence neurodevelopment through the gut-brain axis, particularly through the production of microbial metabolites such as p-cresol and indoxyl sulfate, which have been associated with adverse neurodevelopmental outcomes and are found at elevated levels in children with ASD. These findings suggest that targeting gut microbiota and its metabolites could be a potential avenue for improving ASD symptoms and outcomes.
Methods
In this study, the researchers aimed to create a biomedical diagnostic screening test for Autism Spectrum Disorder (ASD) by analyzing the concentrations of microbially derived metabolites (MDMs) in the urine of children diagnosed with ASD compared to typically developing children. The methodology consisted of two phases: an untargeted semiquantitative liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) approach during the discovery phase, followed by a quantitative LC-MS approach in the validation phase. The underlying hypothesis posited that specific MDMs would be significantly associated with ASD.
To facilitate the identification of children with ASD exhibiting intestinal dysbiosis, the researchers developed a novel multivariate analysis tool termed the Microbially-Derived Metabolite System™ (MDM System™). This diagnostic screening tool aims to enhance the understanding of the relationship between microbial metabolites and ASD, potentially leading to improved diagnostic capabilities for this condition.
Results
The study recruited 52 children diagnosed with Autism Spectrum Disorder (ASD) and 47 typically developing (TD) children across four states in the U.S. (Arizona, Texas, Tennessee, and Massachusetts) to ensure geographic diversity. All ASD participants met the DSM-5 criteria for diagnosis, with 51 confirmed through Childhood Autism Rating Scale (CARS) scores exceeding the threshold of 28.5-30, based on age and functionality. One additional child, not evaluated by CARS, was included due to a Social Responsiveness Scale (SRS-2) raw score of 100 and a Parent Global Impressions of Autism (PGIA) score of 2.8, both significantly above the cut-offs for ASD. In contrast, all TD participants had SRS-2 scores below 60 and PGIA scores below 1.5.
The age distributions of the ASD and TD groups were closely matched, although the ASD group had a higher proportion of males. The TD group was intentionally balanced for gender to provide a reliable reference range. Analyses comparing total MDM scores for males and females revealed no significant differences, indicating that gender did not influence the outcomes of the study.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights significant findings regarding the presence of microbially-derived metabolites (MDMs) in children with Autism Spectrum Disorder (ASD) compared to typically developing (TD) children. The study, which involved 52 ASD and 47 TD participants aged 2 to 11, utilized both semiquantitative and quantitative metabolomics analyses to identify and measure various metabolites. Results indicated that 23 out of 24 MDMs were significantly elevated in the ASD group, with metabolites categorized into three groups: phenylalanine/tyrosine-derived, tryptophan-derived, and yeast-related. Notably, the MDM System™ demonstrated a sensitivity of 90% and specificity of 100% in classifying ASD, suggesting its potential as a diagnostic tool.
The findings align with existing literature, reinforcing the notion that certain metabolites, such as p-cresol and indoxyl sulfate, are consistently elevated in ASD populations. The study posits that these metabolites may influence neurodevelopmental processes, potentially contributing to symptoms associated with ASD. The MDM System™’s ability to classify participants effectively underscores the relevance of microbial metabolites in understanding ASD and suggests that further research is warranted to explore the implications of these metabolites on neurological function and development. Future investigations are planned to assess the applicability of the MDM System™ across different age groups, particularly in younger populations where microbiome dynamics may differ significantly.
Limitations
The study presents several limitations that must be acknowledged. Notably, participants with known single gene disorders, such as Fragile X, were excluded, leaving a gap in understanding the prevalence of extremely elevated metabolite differences (MDMs) in these populations. While the study identified 24 MDMs, it is likely that additional metabolites may also be elevated in children with Autism Spectrum Disorder (ASD). Furthermore, the analysis was constrained by the unavailability of commercial standards for some metabolites, which limited the sensitivity of the targeted quantitative analysis compared to untargeted methods.
Additionally, the study did not collect data on body mass index (BMI), diet, or medication use, which could influence the results. Despite these limitations, the observed elevation of MDMs aligns with findings from over 40 prior studies, suggesting that the group differences are unlikely to be due to random variation. The sample size of 50 children with ASD, while sufficient for proof-of-concept diagnostic performance, indicates the need for larger cohorts in future studies to validate these findings and assess their generalizability across broader populations.