DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-078225
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38683947
تاريخ النشر: 2024-04-10
المؤلف: Björn Pasternak وآخرون
الموضوع الرئيسي: تشخيص وعلاج سرطان الغدة الدرقية
نظرة عامة
كان الهدف من هذا البحث هو تقييم العلاقة المحتملة بين استخدام ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP1) وخطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية. تم إجراء الدراسة كدراسة جماعية اسكندنافية، وشملت عينة كبيرة ومتوسط فترة متابعة قدرها 3.9 سنوات.
تشير النتائج إلى أن العلاج بناهضات مستقبلات GLP1 لا يرتبط بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية. في التحليل الأساسي، الذي قارن ناهضات مستقبلات GLP1 بمثبطات DPP4، اقترحت النتائج أن الحد الأعلى من فترة الثقة يشير إلى عدم وجود أكثر من 31% زيادة في الخطر النسبي. تسهم هذه النتائج في فهم ملف الأمان لناهضات مستقبلات GLP1 في الممارسة السريرية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث العلاقة المحتملة بين ناهضات مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP1) وسرطان الغدة الدرقية، وهي قضية أثيرت في البداية خلال مرحلة ما قبل التسويق بسبب زيادة معدلات أورام خلايا C في الغدة الدرقية التي لوحظت في دراسات القوارض. على الرغم من أن مدى صلة هذه النتائج بالبشر لا يزال غير مؤكد، فإن ناهضات مستقبلات GLP1 تحمل تحذيرات موضوعة في علبها بشأن سرطان الغدة الدرقية في الولايات المتحدة، خاصة للأفراد الذين لديهم تاريخ شخصي أو عائلي من سرطان الغدة الدرقية النخاعي أو الورم الصماوي المتعدد من النوع 2.
أفادت التحليلات اللاحقة، بما في ذلك بيانات اليقظة الدوائية والتحليلات التلوية، بارتفاع معدلات سرطان الغدة الدرقية بين مستخدمي ناهضات مستقبلات GLP1 مقارنة بأدوية السكري الأخرى. على وجه الخصوص، أظهرت إحدى التحليلات التلوية نسبة احتمالية قدرها 1.49 (95% CI: 0.83 إلى 2.66) لسرطان الغدة الدرقية المرتبط بهذه الأدوية، بينما أسفرت تحليل تلوية آخر عن نسبة خطر قدرها 1.30 (95% CI: 0.86 إلى 1.97). وقد اقترحت دراسات الحالة الضابطة المتداخلة مزيدًا من الزيادة في الخطر، مع نسب خطر قدرها 1.46 (95% CI: 1.23 إلى 1.74) لسرطان الغدة الدرقية و1.78 (95% CI: 1.04 إلى 3.05) لسرطان الغدة الدرقية النخاعي المرتبط باستخدام ناهضات مستقبلات GLP1 الحالية. على الرغم من هذه النتائج، خلصت وكالة الأدوية الأوروبية إلى أن الأدلة لا تدعم وجود علاقة سببية. استجابةً لذلك، أجرى المؤلفون دراسة جماعية باستخدام بيانات وطنية من ثلاث دول اسكندنافية للتحقيق في هذه العلاقة المحتملة بشكل أكبر.
الطرق
في هذه الدراسة الجماعية، استخدم الباحثون سجلات الرعاية الصحية والإدارية الشاملة من الدنمارك (2007-2021)، والنرويج (2010-2018)، والسويد (2007-2021) للتحقيق في العلاقة بين ناهضات مستقبلات GLP-1 وسرطان الغدة الدرقية. قدمت السجلات بيانات واسعة، بما في ذلك الحالة الشخصية والحيوية، وسجلات الوصفات الطبية، ومعلومات التشخيص والإجراءات من الرعاية الخارجية والداخلية، وبيانات حدوث السرطان. كان المشاركون المؤهلون هم البالغون الذين تتراوح أعمارهم بين 18-84 عامًا والذين كانوا مستخدمين جددًا إما لناهضات مستقبلات GLP-1 أو مثبطات ديبيبتيديل ببتيداز 4 (DPP4)، مع استبعاد حالات سرطان الغدة الدرقية السابقة، والتشخيصات السرطانية الحديثة، والأمراض الشديدة، وغيرها من الحالات الصحية المحددة لضمان وجود مجموعة قوية.
استخدمت الدراسة تصميم مستخدم جديد مقارن نشط، باستخدام مثبطات DPP4 كمقارنة أساسية نظرًا لتشابه توقيت تقديمها وملف الأمان المعروف بشأن سرطان الغدة الدرقية. كما تم إجراء تحليل إضافي لمقارنة ناهضات مستقبلات GLP-1 بمثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز 2 (SGLT2)، بدءًا من عام 2013 عندما أصبحت مثبطات SGLT2 متاحة. كانت النتيجة الأساسية المقاسة هي حدوث سرطان الغدة الدرقية، المصنفة وفقًا لرمز التصنيف الدولي للأمراض (ICD-10) C73، مع تركيز التحليلات الإضافية على أنواع فرعية محددة من سرطان الغدة الدرقية، بما في ذلك السرطانات الحليمية، والجريبية، والنخاعية.
النتائج
في هذه الدراسة الجماعية التي شملت 145,410 مريضًا تم علاجهم بناهضات مستقبلات GLP-1 و291,667 مريضًا تم علاجهم بمثبطات DPP-4، كانت مدة المتابعة المتوسطة 3.9 سنوات لمجموعة GLP-1 و5.4 سنوات لمجموعة DPP-4. وجدت الدراسة أن حدوث سرطان الغدة الدرقية كان 1.33 لكل 10,000 سنة شخص في مجموعة GLP-1 و1.46 لكل 10,000 سنة شخص في مجموعة DPP-4، مع نسبة خطر قدرها 0.93 (95% CI: 0.66 إلى 1.31)، مما يشير إلى عدم وجود زيادة كبيرة في الخطر المرتبط باستخدام ناهضات مستقبلات GLP-1.
تشير النتائج إلى أن ناهضات مستقبلات GLP-1 لا ترفع بشكل كبير من خطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية، مع الحد الأعلى من فترة الثقة الذي يشير إلى أن الخطر النسبي لا يمكن أن يتجاوز 31%. وهذا يترجم إلى حد أقصى قدره 0.36 حدث زائد من سرطان الغدة الدرقية لكل 10,000 سنة شخص في مجموعة GLP-1 مقارنة بمجموعة DPP-4. على الرغم من أن النتائج كانت قوية عبر تحليلات مختلفة، إلا أنها كانت أقل دقة بالنسبة لأنواع فرعية محددة من سرطان الغدة الدرقية، وخاصة سرطان الغدة الدرقية النخاعي، ولم تتمكن الدراسة من استبعاد تمامًا زيادة طفيفة في الخطر.
المناقشة
في هذه الدراسة، أجرى المؤلفون تحليلًا شاملاً لتقييم العلاقة بين علاج ناهضات مستقبلات GLP1 وخطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية، باستخدام مجموعة من المرضى الذين تم متابعتهم من بدء استخدام الدواء حتى حدوث حدث معين، أو الهجرة، أو الوفاة، أو نهاية فترة الدراسة. استخدم التحليل نموذج كوكس لتقدير نسب الخطر، مع التركيز على التحكم في العوامل المربكة من خلال وزن درجة الميل والتقسيم الدقيق. أشارت النتائج إلى عدم وجود زيادة كبيرة في خطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية المرتبطة بناهضات مستقبلات GLP1 مقارنة بمثبطات DPP4، مع بقاء نسب الخطر أقل من 1.0 في تحليلات مختلفة، بما في ذلك تلك التي تحتوي على فترات تأخير لمدة عام وعامين.
تتوافق نتائج الدراسة مع تقارير اليقظة الدوائية السابقة والتحليلات التلوية، التي اقترحت إشارات أمان محتملة ولكنها تفتقر إلى استنتاجات سببية نهائية بسبب القيود المنهجية. من الجدير بالذكر أنه بينما أفادت بعض الدراسات بزيادة تقديرات الخطر، أكد المؤلفون على أهمية العوامل المربكة والانحياز في الكشف عند تفسير هذه النتائج. في النهاية، خلصت الدراسة إلى أن علاج ناهضات مستقبلات GLP1 لم يرفع بشكل كبير من خطر الإصابة بسرطان الغدة الدرقية على مدى متابعة متوسطة قدرها 3.9 سنوات، مع الحد الأعلى من فترة الثقة الذي يشير إلى عدم وجود أكثر من 31% زيادة في الخطر النسبي.
القيود
تناقش هذه الفقرة نقاط القوة والقيود في دراسة تبحث في العلاقة بين استخدام ناهضات مستقبلات GLP-1 وخطر سرطان الغدة الدرقية. تشمل نقاط القوة في الدراسة سكانها الكبير وغير المختار من ثلاث دول اسكندنافية مع رعاية صحية شاملة، وبيانات وطنية عالية الجودة، وطرق وبائية دوائية قوية. تعزز هذه العوامل من قابلية تعميم وموثوقية النتائج، التي تتماشى مع استنتاج وكالة الأدوية الأوروبية بأنه لا يوجد رابط سببي بين ناهضات مستقبلات GLP-1 وسرطان الغدة الدرقية.
ومع ذلك، تحتوي الدراسة على قيود ملحوظة. كانت مدة المتابعة المتوسطة لمستخدمي ناهضات مستقبلات GLP-1 3.9 سنوات، وهو ما قد لا يكون كافيًا للكشف عن مخاطر السرطان على المدى الطويل بسبب فترة كمون السرطان. على الرغم من أن منحنيات الحدوث التراكمية لم تظهر أي خطر ناشئ على مدى يصل إلى 10 سنوات، إلا أن التحليل تم على مستوى فئة الدواء، وعدد حالات سرطان الغدة الدرقية المحدودة قيدت تحليلات الأنواع الفرعية. بالإضافة إلى ذلك، بينما استخدمت الدراسة تصميم مقارنة نشط باستخدام مثبطات DPP-4 لتخفيف العوامل المربكة، قد لا تزال العوامل المربكة غير المقاسة تؤثر على النتائج. من الجدير بالذكر أن انتشار السمنة، وهو عامل خطر معروف لسرطان الغدة الدرقية، كان أعلى في مجموعة ناهضات مستقبلات GLP-1، مما قد يسبب انحيازًا في تقديرات الخطر. بشكل عام، بينما توفر الدراسة رؤى قيمة، فإن المزيد من البحث مطلوب لاستكشاف ناهضات GLP-1 الفردية ومخاطرها المحددة.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-078225
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38683947
Publication Date: 2024-04-10
Author(s): Björn Pasternak et al.
Primary Topic: Thyroid Cancer Diagnosis and Treatment
Overview
The objective of this research was to assess the potential association between the use of glucagon-like peptide 1 (GLP1) receptor agonists and the risk of developing thyroid cancer. Conducted as a Scandinavian cohort study, the investigation involved a substantial sample size and a mean follow-up period of 3.9 years.
The findings indicate that treatment with GLP1 receptor agonists does not correlate with a significant increase in the risk of thyroid cancer. In the primary analysis, which compared GLP1 receptor agonists to DPP4 inhibitors, the results suggested that the upper limit of the confidence interval indicated no more than a 31% increase in relative risk. These results contribute to the understanding of the safety profile of GLP1 receptor agonists in clinical practice.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the potential association between glucagon-like peptide 1 (GLP1) receptor agonists and thyroid cancer, a concern initially raised during the premarketing phase due to increased rates of thyroid C cell tumors observed in rodent studies. Although the relevance of these findings to humans remains uncertain, GLP1 receptor agonists carry boxed warnings regarding thyroid cancer in the United States, particularly for individuals with a personal or family history of medullary thyroid cancer or multiple endocrine neoplasia type 2.
Subsequent analyses, including pharmacovigilance data and meta-analyses, have reported elevated rates of thyroid cancer among users of GLP1 receptor agonists compared to other diabetes medications. Specifically, one meta-analysis indicated an odds ratio of 1.49 (95% CI: 0.83 to 2.66) for thyroid cancer linked to these drugs, while another meta-analysis yielded a risk ratio of 1.30 (95% CI: 0.86 to 1.97). Additional nested case-control studies have further suggested an increased risk, with hazard ratios of 1.46 (95% CI: 1.23 to 1.74) for thyroid cancer and 1.78 (95% CI: 1.04 to 3.05) for medullary thyroid cancer associated with current GLP1 receptor agonist use. Despite these findings, the European Medicines Agency concluded that the evidence does not support a causal relationship. In response, the authors conducted a cohort study utilizing nationwide data from three Scandinavian countries to further investigate this potential association.
Methods
In this cohort study, researchers utilized comprehensive healthcare and administrative registers from Denmark (2007-2021), Norway (2010-2018), and Sweden (2007-2021) to investigate the association between GLP-1 receptor agonists and thyroid cancer. The registers provided extensive data, including personal and vital status, prescription records, diagnostic and procedure information from outpatient and inpatient care, and cancer incidence data. Eligible participants were adults aged 18-84 who were new users of either GLP-1 receptor agonists or dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors, with exclusions for prior thyroid cancer, recent cancer diagnoses, severe illnesses, and other specific health conditions to ensure a robust cohort.
The study employed an active-comparator new user design, using DPP4 inhibitors as the primary comparator due to their similar introduction timeline and established safety profile regarding thyroid cancer. An additional analysis compared GLP-1 receptor agonists with sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, starting from 2013 when SGLT2 inhibitors became available. The primary outcome measured was the incidence of thyroid cancer, classified according to the International Classification of Diseases (ICD-10) code C73, with further analyses focusing on specific thyroid cancer subtypes, including papillary, follicular, and medullary cancers.
Results
In this cohort study involving 145,410 patients treated with GLP-1 receptor agonists and 291,667 patients treated with DPP-4 inhibitors, the mean follow-up duration was 3.9 years for the GLP-1 group and 5.4 years for the DPP-4 group. The study found that the incidence of thyroid cancer was 1.33 per 10,000 person-years in the GLP-1 group and 1.46 per 10,000 person-years in the DPP-4 group, with a hazard ratio of 0.93 (95% CI: 0.66 to 1.31), indicating no significant increase in risk associated with GLP-1 receptor agonist use.
The results suggest that GLP-1 receptor agonists do not substantially elevate the risk of thyroid cancer, with the upper limit of the confidence interval suggesting that the relative risk could not exceed 31%. This translates to a maximum of 0.36 excess thyroid cancer events per 10,000 person-years in the GLP-1 group compared to the DPP-4 group. While the findings were robust across various analyses, they were less precise for specific thyroid cancer subtypes, particularly medullary thyroid cancer, and the study could not entirely rule out a minor increase in risk.
Discussion
In this study, the authors conducted a comprehensive analysis to evaluate the association between GLP1 receptor agonist treatment and the risk of thyroid cancer, utilizing a cohort of patients followed from the initiation of drug use until an outcome event, emigration, death, or the end of the study period. The analysis employed Cox regression to estimate hazard ratios, with a focus on controlling for confounding through propensity score weighting and fine stratification. The findings indicated no substantial increase in the risk of thyroid cancer associated with GLP1 receptor agonists compared to DPP4 inhibitors, with hazard ratios remaining below 1.0 in various analyses, including those with lag periods of one and two years.
The study’s results align with previous pharmacovigilance reports and meta-analyses, which suggested potential safety signals but lacked definitive causal conclusions due to methodological limitations. Notably, while some studies reported increased risk estimates, the authors emphasized the importance of confounding factors and detection bias in interpreting these findings. Ultimately, the study concluded that GLP1 receptor agonist treatment did not significantly elevate the risk of thyroid cancer over a mean follow-up of 3.9 years, with the upper limit of the confidence interval suggesting no more than a 31% increase in relative risk.
Limitations
This section discusses the strengths and limitations of a study investigating the association between GLP-1 receptor agonist use and thyroid cancer risk. The study’s strengths include its large, unselected population from three Scandinavian countries with universal healthcare, high-quality nationwide data, and robust pharmacoepidemiologic methods. These factors enhance the generalizability and internal validity of the findings, which align with the European Medicines Agency’s conclusion that there is no causal link between GLP-1 receptor agonists and thyroid cancer.
However, the study has notable limitations. The mean follow-up period for GLP-1 receptor agonist users was 3.9 years, which may not be sufficient to detect long-term cancer risks due to cancer latency. Although cumulative incidence curves showed no emerging risk over up to 10 years, the analysis was conducted at the drug class level, and the small number of thyroid cancer events limited subtype analyses. Additionally, while the study employed an active-comparator design using DPP-4 inhibitors to mitigate confounding, unmeasured confounding factors could still influence results. Notably, the prevalence of obesity, a known risk factor for thyroid cancer, was higher in the GLP-1 receptor agonist group, which may bias the risk estimates. Overall, while the study provides valuable insights, further research is warranted to explore individual GLP-1 receptor agonists and their specific risks.