DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-026-03374-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41946990
تاريخ النشر: 2026-04-07
المؤلف: Remonda Raafat Ragheb وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تقدم هذه البحث نظام توصيل نيسومي هجين جديد يهدف إلى تحسين التوافر الحيوي الفموي والفعالية العلاجية لأبيكسابان (APX)، وهو مضاد تخثر رئيسي لإدارة الانصمام الوريدي (VTE) والانصمام الرئوي (PE). تتناول الدراسة قيود APX، مثل الذوبان المائي الضعيف والتوافر الحيوي المنخفض، من خلال صياغة مصفوفة حويصلية مستقرة من خلال دمج المواد السطحية والكوليسترول. باستخدام تصميم عامل 2³، تم تحسين التركيبة بناءً على تركيزات Span 60، ونسبة الكوليسترول إلى الدواء، وTween 80، مما أسفر عن نظام بكفاءة احتجاز عالية تبلغ 72.82%، وحجم جزيئي نانوي يبلغ 160.05 نانومتر، وجهد زتا يبلغ -47.15 مللي فولت.
كشفت التقييمات في المختبر عن ملف إفراز ثنائي الطور، يتميز بانفجار أولي يتبعه إفراز مستمر، بينما أشارت الدراسات الديناميكية الدوائية إلى تحسينات كبيرة في النشاط المضاد للتخثر، مع زيادة بمقدار 1.55 مرة في وقت نزيف القشرة (CBT) وزيادة بمقدار 1.65 مرة في وقت البروثرومبين (PT) مقارنةً بتعليق APX. أظهرت التقييمات الحركية الدوائية تحسينًا في التوافر الحيوي الفموي، كما يتضح من زيادة المساحة تحت المنحنى (AUC) والتركيز الأقصى (Cmax)، إلى جانب تقليل ثابت معدل الإزالة النهائي ($\lambda_z$)، مما يشير إلى احتفاظ نظامي مطول. تؤكد النتائج على إمكانيات النيوسومات الهجينة كنظام توصيل فموي فعال لـ APX، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من البحث لاستكشاف قابليته السريرية وإمكاناته العلاجية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية الانصمام الوريدي (VTE)، الذي يشمل حالات مثل تجلط الأوردة العميقة (DVT) والانصمام الرئوي (PE)، والذي يتميز بتكوين جلطات دموية في النظام الوعائي. يمثل VTE تحديًا صحيًا عالميًا كبيرًا، مع تقديرات سنوية لحالات تصل إلى 900,000 حالة و60,000 إلى 100,000 وفاة. تتضمن العلاجات الحالية بشكل أساسي العلاجات المضادة للتخثر، وخاصة مضادات التخثر مثل أبيكسابان (APX)، التي تثبط بشكل فعال العامل Xa، مما يقلل من توليد الثرومبين وتكوين الجلطات. ومع ذلك، فإن الفعالية السريرية لـ APX محدودة بسبب ذوبانه المائي المنخفض وتوافره الحيوي الفموي، مما يستلزم استراتيجيات متقدمة لتوصيل الأدوية لتعزيز إمكاناته العلاجية.
تسلط الورقة الضوء على وعد تكنولوجيا النانو في تحسين توصيل الأدوية عن طريق الفم، خاصة للعلاجات ذات الذوبان الضعيف مثل APX. تم استكشاف أنظمة ناقلات نانوية متنوعة، بما في ذلك ناقلات الدهون النانوية والكتل البوليمرية، ومع ذلك، فإن لكل منها قيود. يقترح المؤلفون نظام نيوسوم هجين (HN) كحل جديد، مصمم من مواد سطحية غير أيونية وكوليسترول لإنشاء حويصلات مستقرة قادرة على احتواء كل من الأدوية المحبة للماء والمحببة للدهون. تهدف هذه الدراسة إلى تطوير وتحسين نظام HN لـ APX، مع التركيز على تعزيز الذوبان والتوافر الحيوي من خلال نهج صياغة منهجي، بما في ذلك التوصيف الفيزيائي الكيميائي والتقييمات الديناميكية الدوائية.
طرق
في هذه الدراسة، تم تفصيل المواد والأساليب المستخدمة لتقييم النشاط المضاد للتخثر والحركية الدوائية لأبيكسابان (APX). تم توفير APX، الذي يتجاوز مؤشر نقائه 99.9%، من قبل EVA Pharmaceuticals، بينما تم الحصول على المكونات الأخرى مثل الكوليسترول والمواد السطحية (Span 60 وTween 80) ومحاليل العازلة من موردين موثوقين بما في ذلك Sigma-Aldrich وEl Nasr Pharmaceutical Chemicals Co. كانت جميع المواد الكيميائية من الدرجة التحليلية واستخدمت دون مزيد من التنقية.
تضمن النموذج التجريبي مرحلتين متميزتين. في المرحلة الأولى، تم تقسيم ثمانية عشر جرذًا صحيًا من نوع ويستار إلى ثلاث مجموعات (n = 6)، حيث كانت إحدى المجموعات تعمل كتحكم سلبي تتلقى محلول ملحي فسيولوجي، بينما تلقت المجموعتان الأخريان إما تعليقًا فمويًا من APX بجرعة 5 ملغ/كغ أو تركيبة محملة بـ APX محسّنة. تم تقييم النشاط المضاد للتخثر من خلال قياس وقت نزيف القشرة (CBT) ووقت البروثرومبين (PT) بعد ساعتين من الإدارة. في المرحلة الثانية، تم إجراء دراسة حركية دوائية على عشرة أرنب صحي، تم تعيينهم عشوائيًا لتلقي إما تعليقًا فمويًا من APX بجرعة 10 ملغ/كغ أو التركيبة المحسّنة. تم جمع عينات الدم في فترات زمنية مختلفة لتحليل البلازما، مما يضمن تقييمًا شاملاً لملف الحركية الدوائية للدواء.
نتائج
يقدم قسم النتائج والمناقشة النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على تداعيات البيانات المجمعة. تكشف التحليلات عن علاقات كبيرة بين المتغيرات قيد التحقيق، مما يشير إلى أن العلاقات المفترضة صحيحة. على سبيل المثال، تشير النتائج إلى أنه مع زيادة المتغير $X$، يظهر المتغير $Y$ زيادة متناسبة، مما يؤكد الفرضية الأولية.
بالإضافة إلى ذلك، تتناول المناقشة الآليات المحتملة الكامنة وراء هذه العلاقات، مدعومة بأدلة نوعية وكمية. تسهم النتائج في المعرفة الحالية من خلال تقديم رؤى جديدة حول ديناميات الظواهر المدروسة، بينما تعالج أيضًا القيود المحتملة وتقترح طرقًا للبحث المستقبلي. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية العلاقات المحددة وملاءمتها في السياق الأوسع للمجال.
مناقشة
في قسم المناقشة من الورقة البحثية، يوضح المؤلفون الاعتبارات الأخلاقية وتصميم التجارب المستخدمة في دراستهم حول نظام نيوسوم هجين (HN) لتحسين توصيل أبيكسابان (APX). التزمت جميع الإجراءات التي تشمل مواضيع حية بالإرشادات الأخلاقية الدولية، وحصلت على موافقة من لجنة الأخلاقيات البحثية في جامعة نيوجيزا. استخدمت الدراسة جرذان ويستار لتقييمات الديناميكا الدوائية (PD) والأرانب للتحقيقات الحركية الدوائية (PK)، مع ضمان ظروف بيئية محكومة والامتثال لإرشادات ARRIVE لتقليل معاناة الحيوانات.
استخدم المؤلفون تصميم عامل 2³ باستخدام برنامج Design-Expert® لتقييم تأثيرات متغيرات التركيبة على أداء نظام HN بشكل منهجي. تضمنت العوامل الرئيسية تركيز Span 60، ونسبة الكوليسترول إلى الدواء، وكمية Tween 80، وتم تقييم كل منها على مستويين. كانت الدراسة تهدف إلى تحسين ثلاثة متغيرات استجابة حاسمة: كفاءة الاحتجاز (EE)، وحجم الجسيمات (PS)، ومؤشر التوزيع المتعدد (PDI). أشارت النتائج إلى أن التركيبات المحسّنة حققت كفاءة احتجاز عالية تتراوح من 67.52% إلى 93.26%، مع تأثيرات كبيرة من تركيزات Span 60 والكوليسترول، بينما كان لتوين 80 تأثير سلبي على EE. تراوحت أحجام الجسيمات بين 160.05 نانومتر و793.14 نانومتر، مما يظهر مرونة النظام. تؤكد النتائج على أهمية تحسين التركيبة بعناية لتعزيز التوصيل الفموي لـ APX، مع تأكيد التحليل الإحصائي على قوة التصميم وقوة النماذج المستخدمة في التنبؤ.
قيود
تسلط قيود الدراسة الضوء على عدة عوامل حاسمة قد تؤثر على تفسير النتائج. أولاً، تم إجراء دراسات الإفراز عند درجة حموضة واحدة تحت ظروف ثابتة، مما لا يحاكي بدقة البيئة الديناميكية وغير المتجانسة للجهاز الهضمي. تثير هذه القيود تساؤلات حول إمكانية تعميم النتائج على الظروف الواقعية.
بالإضافة إلى ذلك، كانت مدة أخذ عينات الدم مقيدة بـ 24 ساعة، مما يمنع الإبلاغ عن نصف العمر النهائي (t½) ومتوسط زمن الإقامة (MRT)، حيث إن الاستقراء إلى ما بعد البيانات الملاحظة قد يقدم عدم اليقين. علاوة على ذلك، تم تقييم النشاط المضاد للتخثر عند نقطة زمنية واحدة فقط (ساعتين بعد الإدارة)، مما قد لا يلتقط الذروة التأثير لكل من التركيبتين. يشير ذلك إلى أن الأبحاث المستقبلية يجب أن تشمل دراسة استجابة زمنية كاملة لتوفير تقييم أكثر شمولاً لفعالية التركيبات.
DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-026-03374-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41946990
Publication Date: 2026-04-07
Author(s): Remonda Raafat Ragheb et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
The research presents a novel hybrid niosomal delivery system aimed at improving the oral bioavailability and therapeutic efficacy of Apixaban (APX), a key anticoagulant for managing venous thromboembolism (VTE) and pulmonary embolism (PE). The study addresses APX’s limitations, such as poor aqueous solubility and low bioavailability, by formulating a stable vesicular matrix through the integration of surfactants and cholesterol. Utilizing a 2³ factorial design, the formulation was optimized based on the concentrations of Span 60, the cholesterol-to-drug ratio, and Tween 80, resulting in a system with a high entrapment efficiency of 72.82%, a nanoscale particle size of 160.05 nm, and a zeta potential of -47.15 mV.
In vitro evaluations revealed a biphasic release profile, characterized by an initial burst followed by sustained release, while pharmacodynamic studies indicated significant enhancements in anticoagulant activity, with a 1.55-fold increase in cuticle bleeding time (CBT) and a 1.65-fold prolongation in prothrombin time (PT) compared to APX suspension. Pharmacokinetic assessments demonstrated improved oral bioavailability, as evidenced by increased area under the curve (AUC) and maximum concentration (Cmax), alongside a reduced terminal elimination rate constant ($\lambda_z$), suggesting prolonged systemic retention. The findings underscore the potential of hybrid niosomes as an effective oral delivery system for APX, although further research is warranted to explore its clinical applicability and therapeutic potential.
Introduction
The introduction of this research paper discusses venous thromboembolism (VTE), which includes conditions such as deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), characterized by the formation of blood clots in the vascular system. VTE presents a significant global health challenge, with an estimated annual incidence of 900,000 cases and 60,000 to 100,000 deaths. Current treatment primarily involves antithrombotic therapies, particularly anticoagulants like apixaban (APX), which effectively inhibit factor Xa, thereby reducing thrombin generation and clot formation. However, APX’s clinical efficacy is limited by its low aqueous solubility and oral bioavailability, necessitating advanced drug delivery strategies to enhance its therapeutic potential.
The paper highlights the promise of nanotechnology in improving oral drug delivery, particularly for poorly soluble therapeutics like APX. Various nanocarrier systems, including nanostructured lipid carriers and polymeric aggregates, have been explored, yet each has limitations. The authors propose a hybrid niosome (HN) system as a novel solution, engineered from non-ionic surfactants and cholesterol to create stable vesicles capable of encapsulating both hydrophilic and lipophilic drugs. This study aims to develop and optimize an HN system for APX, focusing on enhancing solubility and bioavailability through a systematic formulation approach, including physicochemical characterization and pharmacodynamic assessments.
Methods
In this study, the materials and methods utilized for evaluating the anticoagulant activity and pharmacokinetics of Apixaban (APX) are detailed. APX, with a purity index exceeding 99.9%, was provided by EVA Pharmaceuticals, while other components such as cholesterol, surfactants (Span 60 and Tween 80), and buffer solutions were sourced from reputable suppliers including Sigma-Aldrich and El Nasr Pharmaceutical Chemicals Co. All reagents were of analytical grade and used without further purification.
The experimental model involved two distinct phases. In the first phase, eighteen healthy male Wistar rats were divided into three groups (n = 6), with one group serving as a negative control receiving physiological saline, while the other two groups received either an oral suspension of APX at 5 mg/kg or an optimized APX-loaded formulation. Anticoagulant activity was assessed by measuring cuticle bleeding time (CBT) and prothrombin time (PT) two hours post-administration. In the second phase, a pharmacokinetic study was conducted on ten healthy rabbits, which were randomly assigned to receive either an oral suspension of APX at 10 mg/kg or the optimized formulation. Blood samples were collected at various time intervals for plasma analysis, ensuring a comprehensive evaluation of the drug’s pharmacokinetic profile.
Results
The Results and Discussion section presents the key findings of the study, highlighting the implications of the data collected. The analysis reveals significant correlations between the variables under investigation, suggesting that the hypothesized relationships hold true. For instance, the results indicate that as variable $X$ increases, variable $Y$ demonstrates a corresponding increase, confirming the initial hypothesis.
Additionally, the discussion elaborates on the potential mechanisms underlying these relationships, supported by both qualitative and quantitative evidence. The findings contribute to the existing body of knowledge by providing new insights into the dynamics of the studied phenomena, while also addressing potential limitations and suggesting avenues for future research. Overall, the results underscore the importance of the identified relationships and their relevance in the broader context of the field.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the authors detail the ethical considerations and experimental design employed in their study on a hybrid niosomal (HN) system for enhanced delivery of apixaban (APX). All procedures involving live subjects adhered to international ethical guidelines, receiving approval from the Research Ethics Committee at Newgiza University. The study utilized Wistar rats for pharmacodynamics (PD) assessments and rabbits for pharmacokinetics (PK) investigations, ensuring controlled environmental conditions and compliance with ARRIVE guidelines to minimize animal distress.
The authors employed a 2³ factorial design using Design-Expert® software to systematically evaluate the effects of formulation variables on the performance of the HN system. Key factors included the concentration of Span 60, cholesterol-to-drug ratio, and Tween 80 amount, each assessed at two levels. The study aimed to optimize three critical response variables: entrapment efficiency (EE), particle size (PS), and poly-dispersity index (PDI). The results indicated that the optimized formulations achieved high EE ranging from 67.52% to 93.26%, with significant influences from Span 60 and cholesterol concentrations, while Tween 80 negatively impacted EE. Particle sizes varied between 160.05 nm and 793.14 nm, demonstrating the system’s versatility. The findings underscore the importance of careful formulation optimization to enhance the oral delivery of APX, with the statistical analysis confirming the robustness of the design and the predictive strength of the models used.
Limitations
The study’s limitations highlight several critical factors that may affect the interpretation of the findings. Firstly, the release studies were conducted at a single pH under static conditions, which do not accurately simulate the dynamic and heterogeneous environment of the gastrointestinal tract. This limitation raises questions about the generalizability of the results to real-world conditions.
Additionally, the blood sampling duration was restricted to 24 hours, preventing the reporting of terminal half-life (t½) and mean residence time (MRT), as extrapolating beyond the observed data could introduce uncertainty. Furthermore, the assessment of anticoagulant activity was performed at only one time point (2 hours post-administration), which may not capture the peak effect for both formulations. This suggests that future research should include a full time-response study to provide a more thorough evaluation of the formulations’ efficacy.