DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-50807-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39080345
تاريخ النشر: 2024-07-29
المؤلف: Mouna Chajadine وآخرون
الموضوع الرئيسي: التربتوفان واضطرابات الدماغ
نظرة عامة
تناقش هذه القسم من ورقة البحث دور استقلاب التريبتوفان (Trp) في التوازن الداخلي المعوي وتأثيراته النظامية على تصلب الشرايين، خاصة في ظل ظروف النظام الغذائي عالي الدهون (HFD). تكشف الدراسة أن HFD يعزز نشاط إنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز 1 (IDO) المعوي، مما يحول استقلاب Trp من إنتاج المستقلبات الإندولية المشتقة من الميكروبات إلى إنتاج الكينورينين. تؤدي الإزالة المحددة لـ IDO في خلايا الظهارة المعوية تحت ظروف HFD إلى التهاب معوي، وضعف وظيفة الحاجز المعوي، وزيادة الخلايا اللمفاوية التائية في الآفات، وتفاقم تصلب الشرايين. يرتبط هذا التحول الأيضي بزيادة إنتاج السيروتونين وانخفاض المستقلبات الإندولية، مما يشير إلى أن Trp يتم توجيهه نحو مسار السيروتونين.
علاوة على ذلك، تسلط الأبحاث الضوء على أن تثبيط إنتاج السيروتونين المعوي أو المكملات بالمشتقات الإندولية يمكن أن يخفف من التهاب اللويحات وتصلب الشرايين. تؤكد النتائج على الدور الحاسم لـ IDO المعوي في تنظيم استقلاب Trp وآثاره الأوسع على الأمراض القلبية الوعائية (CVDs)، وخاصة تصلب الشرايين. تقترح هذه الدراسة استراتيجيات علاجية محتملة تستهدف الأمراض الالتهابية المرتبطة بالأمعاء من خلال تعديل استقلاب Trp ومساراته.
الطرق
تحدد قسم “الطرق” في ورقة البحث التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة للتحقيق في سؤال البحث. استخدمت الدراسة نهجًا كميًا، يتضمن تحليلات إحصائية لتقييم البيانات المجمعة من المشاركين. شملت المنهجيات المحددة تجارب محكومة، واستطلاعات، ودراسات رصدية، مما يضمن تقييمًا شاملاً للمتغيرات المعنية.
تم تحليل البيانات باستخدام برامج إحصائية قياسية، مع تطبيق تقنيات مثل تحليل الانحدار وANOVA لتحديد الفروقات المهمة والارتباطات بين المتغيرات. تم حساب حجم العينة لضمان قوة كافية للاختبارات الإحصائية، وتم الالتزام بالاعتبارات الأخلاقية طوال عملية البحث، بما في ذلك الحصول على موافقة مستنيرة من جميع المشاركين. تم تصميم الطرق المستخدمة لإنتاج نتائج قوية وموثوقة تساهم في فهم الموضوع قيد التحقيق.
النتائج
تظهر نتائج هذه الدراسة أن النظام الغذائي عالي الدهون (HFD) يؤثر بشكل كبير على استقلاب التريبتوفان (Trp) المعوي في نموذج الفئران لتصلب الشرايين (فئران Ldlr -/-). بشكل محدد، أدى HFD إلى انخفاض ملحوظ في مستويات Trp المعوي وزيادة كبيرة في مستويات الكينورينين (Kyn)، مما يدل على زيادة نشاط إنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز (IDO)، كما يتضح من زيادة نسبة Kyn/Trp. بالمقابل، لم ينتج عن النظام الغذائي عالي الكوليسترول (HCD) تأثيرات مماثلة، مما يشير إلى أن HFD يعزز بشكل خاص مسار Kyn بينما يثبط مسارات الإندول والسيروتونين (5-HT).
أظهرت التحقيقات الإضافية أن HFD، الذي يحتوي على نسبة منخفضة من الألياف الغذائية، أدى إلى انخفاض مستويات الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) مثل الأسيتات والبيوتيرات في البراز. من المعروف أن هذه الأحماض الدهنية SCFAs تنظم سلبًا تعبير IDO في خلايا الظهارة المعوية (IECs). أدت المكملات بالألياف القابلة للذوبان، مثل الفركتو-أوليجوسكاريد (FOS)، في الفئران التي تتغذى على HFD إلى زيادة إنتاج SCFA وتقليل مستويات Kyn في البراز بشكل كبير دون التأثير على مستويات Trp. وهذا يشير إلى أن المحتوى المنخفض من الألياف في HFD يساهم في تقليل إنتاج SCFA، مما يعزز نشاط IDO المعوي ويغير استقلاب Trp. بشكل عام، تسلط هذه النتائج الضوء على الدور الحاسم لتكوين النظام الغذائي، وخاصة محتوى الألياف، في تنظيم استقلاب Trp المعوي وآثاره على تصلب الشرايين.
المناقشة
تسلط الأبحاث الضوء على الدور الوقائي لإنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز (IDO) المعبر عنه في خلايا الظهارة المعوية (IECs) ضد تصلب الشرايين، خاصة تحت الأنظمة الغذائية عالية الدهون (HFD). أظهرت الفئران التي تفتقر إلى IDO في IECs (Ido-1 flox/flox villin-cre) زيادة في حجم اللويحات في جيب الشريان الأورطي والتهاب نظامي عند تغذيتها بـ HFD مع أنظمة غذائية غنية بالكوليسترول (HFD + HCD)، على الرغم من عدم وجود تغييرات كبيرة في مستويات الكوليسترول في البلازما. أدت غياب IDO إلى تقليل استقلاب التريبتوفان (Trp)، كما يتضح من انخفاض مستويات الكينورينين (Kyn) وزيادة الالتهاب المعوي، مما يتوافق مع زيادة تكوين اللويحات التصلبية. ومن الملاحظ أن التأثير الوقائي لـ IDO كان يعتمد على الجنس والوقت، حيث أظهرت الفئران الإناث زيادة في حجم اللويحات بعد فترة طويلة من التغذية بـ HFD + HCD، مما يُعزى إلى زيادة تعبير IDO مقارنة بالذكور.
بالإضافة إلى ذلك، استكشفت الدراسة الآليات الكامنة وراء التأثيرات المؤيدة لتصلب الشرايين الناتجة عن نقص IDO المعوي، كاشفة عن زيادة الالتهاب المعوي وتغير تكوين الميكروبات. أدى غياب IDO إلى ارتفاع مستويات علامات الالتهاب وتراكم الخلايا اللمفاوية التائية في اللويحات التصلبية. ومن المثير للاهتمام، أنه بينما لم تُخفف مكملات Kyn من حجم اللويحات، فإن تثبيط إنتاج السيروتونين (5-HT) من خلال تثبيط TPH1 قلل بشكل كبير من حجم اللويحات والالتهاب، مما يشير إلى دور مؤيد لتصلب الشرايين للسيروتونين المعوي 5-HT. تؤكد النتائج على التفاعل المعقد بين IDO واستقلاب Trp وميكروبات الأمعاء في تعديل تصلب الشرايين، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من التحقيق في المسارات المحددة المعنية في هذه العملية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-50807-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39080345
Publication Date: 2024-07-29
Author(s): Mouna Chajadine et al.
Primary Topic: Tryptophan and brain disorders
Overview
This section of the research paper discusses the role of tryptophan (Trp) metabolism in intestinal homeostasis and its systemic effects on atherosclerosis, particularly under high-fat diet (HFD) conditions. The study reveals that HFD enhances the activity of intestinal indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO), which shifts Trp metabolism from producing microbiota-derived indole metabolites to producing kynurenine. The specific deletion of IDO in intestinal epithelial cells under HFD conditions results in intestinal inflammation, compromised intestinal barrier function, increased lesional T lymphocytes, and exacerbated atherosclerosis. This metabolic shift is linked to increased serotonin production and decreased indole metabolites, indicating that Trp is redirected towards the serotonin pathway.
Furthermore, the research highlights that inhibiting intestinal serotonin production or supplementing with indole derivatives can mitigate plaque inflammation and atherosclerosis. The findings underscore the critical role of intestinal IDO in regulating Trp metabolism and its broader implications for cardiovascular diseases (CVDs), particularly atherosclerosis. This work suggests potential therapeutic strategies targeting gut-associated inflammatory diseases by modulating Trp metabolism and its pathways.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental design and analytical techniques employed to investigate the research question. The study utilized a quantitative approach, incorporating statistical analyses to evaluate the data collected from participants. Specific methodologies included controlled experiments, surveys, and observational studies, ensuring a comprehensive assessment of the variables in question.
Data were analyzed using standard statistical software, applying techniques such as regression analysis and ANOVA to determine significant differences and correlations among the variables. The sample size was calculated to ensure adequate power for the statistical tests, and ethical considerations were adhered to throughout the research process, including informed consent from all participants. The methods employed are designed to yield robust and reliable findings that contribute to the understanding of the topic under investigation.
Results
The results of this study demonstrate that a high-fat diet (HFD) significantly influences intestinal tryptophan (Trp) catabolism in a mouse model of atherosclerosis (Ldlr -/- mice). Specifically, the HFD led to a marked decrease in intestinal Trp levels and a substantial increase in kynurenine (Kyn) levels, indicating heightened indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) activity, as evidenced by an increased Kyn/Trp ratio. In contrast, the HCD (high-cholesterol diet) did not produce similar effects, suggesting that the HFD specifically promotes the Kyn pathway while suppressing the indole and serotonin (5-HT) pathways.
Further investigation revealed that the HFD, which is low in dietary fibers, resulted in decreased levels of short-chain fatty acids (SCFAs) such as acetate and butyrate in feces. These SCFAs are known to negatively regulate IDO expression in intestinal epithelial cells (IECs). Supplementation with soluble fibers, such as fructo-oligosaccharides (FOS), in HFD-fed mice increased SCFA production and significantly reduced fecal Kyn levels without affecting Trp levels. This suggests that the low fiber content in the HFD contributes to reduced SCFA production, thereby enhancing intestinal IDO activity and altering Trp metabolism. Overall, these findings highlight the critical role of dietary composition, particularly fiber content, in regulating intestinal Trp catabolism and its implications for atherosclerosis.
Discussion
The research highlights the protective role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) expressed in intestinal epithelial cells (IECs) against atherosclerosis, particularly under high-fat diets (HFD). Mice lacking IDO in IECs (Ido-1 flox/flox villin-cre) exhibited increased plaque size in the aortic sinus and systemic inflammation when fed HFD combined with high cholesterol diets (HFD + HCD), despite no significant changes in plasma cholesterol levels. The absence of IDO led to decreased tryptophan (Trp) metabolism, evidenced by reduced kynurenine (Kyn) levels and increased intestinal inflammation, which correlated with enhanced atherosclerotic plaque formation. Notably, the protective effect of IDO was found to be sex- and time-dependent, with female mice showing increased plaque size after prolonged HFD + HCD feeding, attributed to higher IDO expression compared to males.
Additionally, the study explored the mechanisms underlying the pro-atherogenic effects of intestinal IDO deficiency, revealing increased gut inflammation and altered microbiota composition. The absence of IDO resulted in elevated levels of inflammatory markers and T lymphocyte accumulation in atherosclerotic plaques. Interestingly, while Kyn supplementation did not mitigate plaque size, inhibition of serotonin (5-HT) production through TPH1 inhibition significantly reduced plaque size and inflammation, suggesting a pro-atherogenic role for intestinal 5-HT. The findings underscore the complex interplay between IDO, Trp metabolism, and gut microbiota in modulating atherosclerosis, emphasizing the need for further investigation into the specific pathways involved in this process.