DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2026.1765550
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41821883
تاريخ النشر: 2026-02-25
المؤلف: Jiaxi Yan وآخرون
الموضوع الرئيسي: التربتوفان واضطرابات الدماغ
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث الدور المهم للميكروبيوم المعوي في بيولوجيا سرطان الثدي، وخاصة من خلال استقلاب التربتوفان الغذائي (Trp). ينتج الاستقلاب الميكروبي للتربتوفان مستقلبات نشطة حيوياً عبر مسارات الكينورينين (Kyn) والإندول، والتي يمكن أن تنشط مسار إشارة مستقبل الهيدروكربون العطري (AhR). هذه المستقلبات مرتبطة بتعزيز خصائص خلايا الساق الورمية، والانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT)، والنقائل، مما يؤثر على الميكروبيوم المناعي للورم وسلوك خلايا سرطان الثدي. تستخلص المراجعة الأدلة من الدراسات السريرية وما قبل السريرية، مشيرة إلى أن استهداف هذا المحور بين الميكروبيوم المعوي واستقلاب التربتوفان يمكن أن يوفر طرقًا جديدة للوقاية من سرطان الثدي وعلاجه.
تؤكد الاستنتاجات على أن الكائنات الدقيقة المعوية تعدل توفر التربتوفان وتنتج مستقلبات تشكل المشهد المناعي والهرموني لميكروبيوم ورم الثدي. على وجه الخصوص، المركبات الإندولية المشتقة من الميكروبيوم وكينورينين المشتق من المضيف تنشط المسارات المعتمدة على AhR المرتبطة بتثبيط المناعة وتقدم الورم. ومع ذلك، يشير المؤلفون إلى وجود فجوات كبيرة في الفهم الحالي، ويرجع ذلك أساسًا إلى الاعتماد على نماذج حيوانية والطبيعة الترابطية للدراسات البشرية. يبرزون الحاجة إلى مجموعات بشرية طولية، ودمج بيانات متعددة الأوميات، وتطوير تدخلات مستهدفة، مثل البروبيوتيك المحسّنة والعلاجات المعتمدة على المستقلبات. تدعو المراجعة إلى تجارب سريرية صارمة وإقامة أطر تصنيف المرضى لترجمة هذه النتائج إلى استراتيجيات فعالة للوقاية والعلاج، مع السعي في النهاية إلى نهج أكثر دقة لاستهداف محور الميكروبيوم-الاستقلاب في سرطان الثدي.
مقدمة
يظل سرطان الثدي أكثر أنواع السرطان تشخيصًا بين النساء على مستوى العالم، مع زيادة ملحوظة في الحالات بين الفئات العمرية الأصغر في الصين، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية مبتكرة. ركزت الأبحاث الحديثة بشكل متزايد على الميكروبيوم المعوي، الذي يلعب دورًا حاسمًا في التأثير على فسيولوجيا المضيف وتسبب السرطان من خلال أنشطته الاستقلابية. يعتبر التربتوفان (Trp)، وهو حمض أميني أساسي، مهمًا بشكل خاص حيث يمكن لمستقلباته، مثل الكينورينين (Kyn) ومشتقات الإندول المختلفة، أن تعدل الميكروبيوم المناعي لأورام الثدي وتؤثر على نمو خلايا السرطان وفعالية العلاج.
التفاعل بين استقلاب المضيف والميكروبيوم المعوي معقد، حيث ينطوي على المنافسة على الركائز والمسارات الإشارية المشتركة. يقوم المضيف بشكل أساسي باستقلاب التربتوفان عبر مسار الكينورينين، الذي يتوسطه إنزيمات مثل الإندولامين 2،3-ديوكسيجيناز (IDO)، والتي تساهم في بيئة ميكروبيوم ورمي مثبطة للمناعة. على العكس، يمكن أن تمنع المستقلبات البكتيرية نشاط IDO، مما يؤثر على استقلاب التربتوفان وملف الميكروبيوم المعوي. يؤثر هذا التفاعل الديناميكي على المسارات الإشارية الرئيسية، مثل مستقبل الهيدروكربون العطري (AhR)، التي تشكل مجتمعة الميكروبيوم المناعي للورم وتؤثر على تقدم سرطان الثدي. على الرغم من التقدم في فهم تفاعلات الميكروبيوم-المستقلب-المضيف، لا تزال هناك فجوات معرفية كبيرة بشأن الأدوار المحددة لمحور الميكروبيوم-التربتوفان في المرض، مما يستدعي مزيدًا من البحث لاستغلال هذه الرؤى للتطبيقات العلاجية. تهدف هذه المراجعة إلى تجميع الأدلة الحالية حول تأثير مستقلبات التربتوفان المشتقة من الميكروبيوم على سرطان الثدي وآثارها المحتملة لتطوير استراتيجيات وقائية وعلاجية مستهدفة.
مناقشة
توضح قسم المناقشة في ورقة البحث العلاقة المعقدة بين استقلاب التربتوفان (Trp) وآثاره على تنظيم المناعة وتقدم سرطان الثدي. يتم استقلاب التربتوفان بشكل أساسي من خلال ثلاثة مسارات: مسار الكينورينين (Kyn)، مسار السيروتونين/الميلاتونين، ومسار الإندول الميكروبي. يلعب مسار الكينورينين، الذي يمثل حوالي 95% من تحلل التربتوفان، دورًا حاسمًا في تعديل المناعة من خلال استنفاد التربتوفان المحلي وإنتاج مستقلبات تنشط مستقبل الهيدروكربون العطري (AhR)، مما يؤدي إلى بيئة ميكروبيوم ورمي مثبطة للمناعة (TME). على العكس، فإن مسار السيروتونين، على الرغم من أنه يمثل فقط 1-2% من استقلاب التربتوفان، له تأثيرات بيولوجية كبيرة بسبب قوة السيروتونين كجزيء إشارة.
ينتج مسار الإندول الميكروبي، المدفوع بالميكروبيوم المعوي، مستقلبات متنوعة تؤثر على الاستجابات المناعية وتحافظ على سلامة حاجز الأمعاء. يتفاعل هذا المسار مع مسار الكينورينين، مما يخلق شبكة استقلابية تنظم الاستجابات المناعية النظامية وتؤثر على حالات مثل سرطان الثدي. تؤكد الورقة على أن التفاعل بين استقلاب التربتوفان لدى المضيف والميكروبي أمر حيوي للحفاظ على التوازن، وأن عدم التنظيم يمكن أن يؤدي إلى أمراض متنوعة، بما في ذلك السرطان. يبرز المؤلفون الإمكانية للعلاجات المستهدفة التي تستفيد من هذه الشبكة الاستقلابية، مشيرين إلى أن فهم تفاصيل استقلاب التربتوفان يمكن أن يؤدي إلى استراتيجيات علاجية مبتكرة لسرطان الثدي، وخاصة من خلال التدخلات الغذائية وتعديل الميكروبيوم.
DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2026.1765550
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41821883
Publication Date: 2026-02-25
Author(s): Jiaxi Yan et al.
Primary Topic: Tryptophan and brain disorders
Overview
This section of the research paper discusses the significant role of the gut microbiota in breast cancer biology, particularly through its metabolism of dietary tryptophan (Trp). The microbial metabolism of Trp generates bioactive metabolites via the kynurenine (Kyn) and indole pathways, which can activate the aryl hydrocarbon receptor (AhR) signaling pathway. These metabolites are implicated in promoting tumor stem cell characteristics, epithelial-mesenchymal transition (EMT), and metastasis, thereby influencing the tumor immune microenvironment and the behavior of breast cancer cells. The review synthesizes evidence from both preclinical and clinical studies, suggesting that targeting this gut microbiota-Trp metabolism axis could offer new avenues for breast cancer prevention and treatment.
The conclusions emphasize that gut microorganisms modulate Trp availability and produce metabolites that shape the immune and hormonal landscape of the breast tumor microenvironment. Specifically, microbiota-derived indole compounds and host-derived Kyn activate AhR-dependent pathways linked to immunosuppression and tumor progression. However, the authors note significant gaps in the current understanding, primarily due to the reliance on animal models and the associative nature of human studies. They highlight the need for longitudinal human cohorts, integration of multi-omics data, and the development of targeted interventions, such as optimized probiotics and metabolite-based therapies. The review calls for rigorous clinical trials and the establishment of patient stratification frameworks to translate these findings into effective prevention and treatment strategies, ultimately aiming for a more precise approach to targeting the microbiota-metabolism axis in breast cancer.
Introduction
Breast cancer remains the most commonly diagnosed cancer among women globally, with a notable rise in cases among younger populations in China, highlighting an urgent need for innovative therapeutic strategies. Recent research has increasingly focused on the gut microbiota, which plays a crucial role in influencing host physiology and cancer pathogenesis through its metabolic activities. Tryptophan (Trp), an essential amino acid, is particularly significant as its metabolites, such as kynurenine (Kyn) and various indole derivatives, can modulate the immune microenvironment of breast tumors and affect cancer cell growth and treatment efficacy.
The interplay between host metabolism and gut microbiota is complex, involving competition for substrates and shared signaling pathways. Host cells primarily metabolize Trp via the Kyn pathway, mediated by enzymes like indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), which contribute to an immunosuppressive tumor microenvironment. Conversely, bacterial metabolites can inhibit IDO activity, thereby influencing Trp metabolism and the gut microbiota profile. This dynamic interaction impacts key signaling pathways, such as the aryl hydrocarbon receptor (AhR), which collectively shape the tumor immune microenvironment and influence breast cancer progression. Despite advancements in understanding the microbiota-metabolite-host interactions, significant knowledge gaps remain regarding the specific roles of the microbiota-Trp axis in disease, necessitating further research to harness these insights for therapeutic applications. This review aims to synthesize current evidence on the influence of microbiota-derived Trp metabolites on breast cancer and their potential implications for developing targeted prevention and treatment strategies.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the intricate relationship between tryptophan (Trp) metabolism and its implications for immune regulation and breast cancer progression. Trp is primarily metabolized through three pathways: the kynurenine (Kyn) pathway, the serotonin/melatonin pathway, and the microbial indole pathway. The Kyn pathway, which accounts for about 95% of Trp catabolism, plays a crucial role in immunomodulation by depleting local Trp and producing metabolites that activate the aryl hydrocarbon receptor (AhR), leading to an immunosuppressive tumor microenvironment (TME). In contrast, the serotonin pathway, although accounting for only 1-2% of Trp metabolism, has significant biological effects due to the potency of serotonin as a signaling molecule.
The microbial indole pathway, driven by gut microbiota, produces various metabolites that influence immune responses and maintain intestinal barrier integrity. This pathway interacts with the Kyn pathway, creating a metabolic network that regulates systemic immune responses and impacts conditions such as breast cancer. The paper emphasizes that the interplay between host and microbial Trp metabolism is vital for maintaining homeostasis and that dysregulation can lead to various diseases, including cancer. The authors highlight the potential for targeted therapies that leverage this metabolic network, suggesting that understanding the nuances of Trp metabolism could lead to innovative treatment strategies for breast cancer, particularly through dietary interventions and microbiota modulation.