DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-024-03303-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39609834
تاريخ النشر: 2024-11-28
المؤلف: Yao Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
في الجهاز العصبي المركزي (CNS)، يعتبر الجلوكوز المصدر الرئيسي لأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، حيث يساهم في حوالي 95% من إنتاج ATP في الدماغ. يحدث استقلاب الجلوكوز من خلال مسارات مختلفة، بما في ذلك التحلل السكري، الفسفرة التأكسدية (OXPHOS)، مسار الفوسفات الخماسي، وتكوين الجليكوجين. يقوم التحلل السكري بتحويل الجلوكوز إلى جلوكوز-6-فوسفات، مما يؤدي في النهاية إلى إنتاج البيروفات، الذي يمكن معالجته لاحقًا إلى أسيتيل مرافق الإنزيم A (أسيتيل-CoA) لتوليد ATP عبر دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA) وOXPHOS، مما ينتج 30-36 جزيء ATP. في ظل ظروف نقص الأكسجين، يمكن أيضًا تحويل البيروفات إلى لاكتات.
تسلط هذه المراجعة الضوء على الأدوار المهمة للاكتات وتعديل الهيستون باللاكتيل في الجهاز العصبي المركزي. لا يعمل اللاكتات فقط كمادة طاقة، بل يعمل أيضًا كجزيء إشارة يشارك في عمليات فسيولوجية مختلفة، بما في ذلك تشكيل الذاكرة والنشاط العصبي. علاوة على ذلك، يرتبط اللاكتات بإصابات الجهاز العصبي المركزي والأمراض التنكسية. تشير اكتشافات تعديل الهيستون باللاكتيل إلى آلية جديدة يؤثر من خلالها اللاكتات على التعبير الجيني، خاصة في الحفاظ على التوازن وتنظيم وظائف الخلايا الدبقية والالتهاب العصبي. على الرغم من الإمكانات العلاجية الواعدة لاستهداف تعديل الهيستون باللاكتيل في حالات مثل اعتلال الدماغ الإقفاري الناجم عن نقص الأكسجين وأمراض الجهاز العصبي المركزي الأخرى، لا تزال هناك تحديات في تنظيم تعديل الهيستون باللاكتيل بشكل محدد وتمييز تأثيراته عن تأثيرات اللاكتات. هناك حاجة لمزيد من البحث لتوضيح ديناميات تعديل الهيستون باللاكتيل وآثاره على علاج الأمراض.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الطلبات الكبيرة للطاقة في الدماغ، حيث يستهلك 20% من الأكسجين والجلوكوز في حالة الراحة على الرغم من أنه يمثل فقط 2% من وزن الجسم. إن توفير ATP المستمر أمر حاسم بسبب الاحتياطيات المحدودة للطاقة في الدماغ. في الظروف العادية، تعتبر الفسفرة التأكسدية (OXPHOS) هي المسار الرئيسي لإنتاج ATP؛ ومع ذلك، خلال المحفزات الحادة، يمكن تحويل الجلوكوز بسرعة إلى لاكتات عبر التحلل السكري الهوائي، وهي عملية تُعرف أيضًا بتأثير واربورغ. يسمح هذا التحول بتوليد ATP بسرعة ويوفر وسائط للتفاعلات البنائية، مما يبرز دور اللاكتات المتطور من منتج نفايات استقلابي إلى مادة طاقة حيوية وجزيء إشارة في الجهاز العصبي المركزي (CNS).
تتناول هذه الفقرة المزيد من التفاصيل حول استقلاب اللاكتات، موضحةً تحويله إلى بيروفات وآليات نقله. من الجدير بالذكر أن اللاكتات مرتبط بتعديل الهيستون باللاكتيل، وهو تعديل جديد تم التعرف عليه بعد الترجمة (PTM) يؤثر على التعبير الجيني من خلال تعديل هياكل الهيستون. تم ملاحظة هذا التعديل لأول مرة في البلعميات، وهو الآن معترف به لدوره التنظيمي عبر أنواع خلايا مختلفة وإمكانياته العلاجية المحتملة في الأمراض العصبية. تهدف المراجعة إلى استكشاف استقلاب اللاكتات ووظائف تعديل الهيستون باللاكتيل في كل من السياقات الفسيولوجية والمرضية داخل الجهاز العصبي المركزي، وفي النهاية مناقشة آفاقها العلاجية، خاصة في السكتة الدماغية.
مناقشة
تتناول فقرة المناقشة في ورقة البحث تعقيدات استقلاب اللاكتات داخل الجهاز العصبي المركزي (CNS)، مسلطةً الضوء على الملفات الاستقلابية المتميزة للخلايا العصبية، الخلايا النجمية، الخلايا الدبقية الصغيرة، والخلايا الدبقية قليلة التغصن. تعتمد الخلايا العصبية بشكل أساسي على الفسفرة التأكسدية (OXPHOS) للحصول على الطاقة، بينما تستخدم الخلايا النجمية بشكل أساسي التحلل السكري، مما ينتج لاكتات يمكن نقله إلى الخلايا العصبية للطاقة. تعتبر هذه الشاحنة بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية (ANLS) ضرورية لإنتاج ATP أثناء تنشيط الخلايا العصبية، على الرغم من أن الآليات الدقيقة والنسبية لهذه العملية لا تزال محل نقاش. أظهرت دراسات مختلفة أن اللاكتات لا يعمل فقط كمادة طاقة، بل يلعب أيضًا أدوارًا مهمة في النشاط العصبي، تشكيل الذاكرة، وتنظيم تدفق الدم في الدماغ، مما يشير إلى وظائفه الفسيولوجية المتعددة.
علاوة على ذلك، تناقش الورقة آثار استقلاب اللاكتات في الاضطرابات العصبية، وخاصة السكتة الدماغية الإقفارية، حيث تزداد مستويات اللاكتات بسبب تعطيل وظيفة الميتوكوندريا وزيادة التحلل السكري. لقد أظهر اللاكتات تأثيرات واقية عصبيًا خلال الأحداث الإقفارية، مع زيادة التعبير عن ناقلات أحادية الكربوكسيلات (MCTs) التي تسهل نقل اللاكتات بين الخلايا الدبقية والخلايا العصبية. ومع ذلك، فإن التباينات في تعبير MCT وإنتاج اللاكتات في ظروف مختلفة تسلط الضوء على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في دور اللاكتات في كل من الفسيولوجيا الطبيعية والحالات المرضية داخل الجهاز العصبي المركزي. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية اللاكتات كجزيء استقلابي وإشاري حاسم في الدماغ، مما يستدعي مزيدًا من البحث لتوضيح وظائفه وإمكاناته العلاجية في الأمراض العصبية.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-024-03303-4
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39609834
Publication Date: 2024-11-28
Author(s): Yao Wang et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
In the central nervous system (CNS), glucose is the primary source of adenosine triphosphate (ATP), contributing to approximately 95% of ATP production in the brain. Glucose metabolism occurs through various pathways, including glycolysis, oxidative phosphorylation (OXPHOS), the pentose phosphate pathway, and glycogenesis. Glycolysis converts glucose to Glucose-6-Phosphate, ultimately yielding pyruvate, which can be further processed into acetyl coenzyme A (acetyl-CoA) for ATP generation via the tricarboxylic acid (TCA) cycle and OXPHOS, producing 30-36 ATP molecules. Under hypoxic conditions, pyruvate may also be converted to lactate.
This review highlights the significant roles of lactate and histone lactylation in the CNS. Lactate not only serves as an energy substrate but also functions as a signaling molecule involved in various physiological processes, including memory formation and neuronal activity. Furthermore, lactate is implicated in CNS injuries and degenerative diseases. The discovery of histone lactylation suggests a novel mechanism through which lactate influences gene expression, particularly in maintaining homeostasis and regulating glial functions and neuroinflammation. Despite the promising therapeutic potential of targeting histone lactylation in conditions such as hypoxic-ischemic encephalopathy and other CNS disorders, challenges remain in specifically regulating histone lactylation and distinguishing its effects from those of lactate. Further research is necessary to elucidate the dynamics of histone lactylation and its implications for disease treatment.
Introduction
The introduction highlights the brain’s significant energy demands, consuming 20% of the body’s resting oxygen and glucose despite comprising only 2% of body weight. Continuous ATP supply is crucial due to the brain’s limited energy reserves. Under normal conditions, oxidative phosphorylation (OXPHOS) is the primary pathway for ATP production; however, during acute stimuli, glucose can be rapidly converted to lactate via aerobic glycolysis, a process also known as the Warburg effect. This shift allows for quick ATP generation and provides intermediates for anabolic reactions, underscoring lactate’s evolving role from a metabolic waste product to a vital energy substrate and signaling molecule in the central nervous system (CNS).
The section further elaborates on lactate’s metabolism, detailing its conversion to pyruvate and its transport mechanisms. Notably, lactate is implicated in histone lactylation, a newly identified post-translational modification (PTM) that influences gene expression by modifying histone structures. This modification, first observed in macrophages, is now recognized for its regulatory role across various cell types and its potential therapeutic implications in neurological diseases. The review aims to explore lactate metabolism and histone lactylation’s functions in both physiological and pathological contexts within the CNS, ultimately discussing their therapeutic prospects, particularly in stroke.
Discussion
The discussion section of the research paper delves into the complexities of lactate metabolism within the central nervous system (CNS), highlighting the distinct metabolic profiles of neurons, astrocytes, microglia, and oligodendrocytes. Neurons primarily rely on oxidative phosphorylation (OXPHOS) for energy, while astrocytes predominantly utilize glycolysis, producing lactate that can be shuttled to neurons for energy. This astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS) is crucial for ATP production during neuronal activation, although the exact mechanisms and stoichiometry of this process remain debated. Various studies have shown that lactate not only serves as an energy substrate but also plays significant roles in neuronal activity, memory formation, and cerebral blood flow regulation, suggesting its multifaceted physiological functions.
Moreover, the paper discusses the implications of lactate metabolism in neurological disorders, particularly ischemic stroke, where lactate levels increase due to disrupted mitochondrial function and upregulated glycolysis. Lactate has been shown to exert neuroprotective effects during ischemic events, with enhanced expression of monocarboxylate transporters (MCTs) facilitating lactate transport between glial cells and neurons. However, discrepancies in MCT expression and lactate production in different conditions highlight the need for further investigation into the role of lactate in both normal physiology and pathological states within the CNS. Overall, the findings underscore the importance of lactate as a critical metabolic and signaling molecule in the brain, warranting additional research to fully elucidate its functions and therapeutic potential in neurological diseases.