DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2026.1777843
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704615
تاريخ النشر: 2026-02-02
المؤلف: Jonathan Trapani وآخرون
الموضوع الرئيسي: تحلل البروتين والمثبطات
نظرة عامة
مسار إشارة Wnt هو سلسلة جزيئية حاسمة تشارك في عمليات بيولوجية أساسية مثل التطور الجنيني، تمايز الخلايا، والتكاثر عبر كائنات حية متنوعة. دورها الكبير في العديد من الأمراض، وخاصة السرطان، يبرز الحاجة إلى تدخلات علاجية فعالة؛ ومع ذلك، لا توجد حاليًا أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) تثبط هذا المسار بنجاح. تركز معظم مثبطات Wnt الحالية على المكونات العليا، مثل إنتاج ركيزات Wnt والمستقبلات، بدلاً من معالجة البروتينات السفلية المتكررة الطفرات، وخاصة β-catenin.
تسلط هذه المراجعة الضوء على التحديات المرتبطة باستهداف β-catenin، الفاعل السفلي لمسار Wnt. تناقش الاستراتيجيات الحالية لتطوير الأدوية الموجهة نحو β-catenin وتقدم رؤى حول التخفيف من السمية المستهدفة المرتبطة بـ β-catenin المرتبط بالكاديرين. تؤكد النتائج على ضرورة وجود أساليب مبتكرة لتثبيط β-catenin بشكل فعال مع تقليل الآثار الضارة، مما يعزز الخيارات العلاجية للأمراض المرتبطة بـ Wnt.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم لمسار إشارة Wnt في تطور الإنسان وعدم تنظيمه في مختلف الأمراض، وخاصة السرطان. يرتبط التنشيط غير الطبيعي لمسار Wnt/b-catenin الكلاسيكي بتقدم المرض؛ ومع ذلك، كانت الاستراتيجيات العلاجية الحالية التي تستهدف هذا المسار غير فعالة إلى حد كبير. تركز مثبطات Wnt الحالية بشكل أساسي على البروتينات العليا، مما يحد من إمكاناتها العلاجية. تؤكد المراجعة على أهمية استهداف β-catenin، الفاعل السفلي الرئيسي لهذا المسار، كاستراتيجية سريرية واعدة.
على الرغم من إمكاناتها، تواجه تطوير العلاجات التي تثبط β-catenin تحديات كبيرة بسبب نقص مواقع الربط المناسبة للجزيئات الصغيرة والدور الأساسي لـ β-catenin في الحفاظ على الوصلات اللاصقة، مما يثير القلق بشأن السمية المستهدفة. يقدم إدخال المحللات البروتينية الجديدة، مثل الكيميرات المستهدفة للبروتوليس (PROTACs)، طريقًا واعدًا لاستهداف β-catenin السيتوبلازمي بشكل انتقائي مع الحفاظ على وظائفه المرتبطة بالغشاء. تهدف هذه المراجعة إلى تقديم منظور محدث حول التقدم الأخير في استهداف β-catenin، مع معالجة الحاجة الملحة لعلاجات فعالة في هذا المجال.
نقاش
يلعب مسار إشارة Wnt دورًا حاسمًا في تطوير وصيانة كائنات حية متنوعة، بما في ذلك البشر، ويشارك في العديد من الأمراض، وخاصة السرطان. تم التعرف عليه في البداية من خلال الدراسات على ذبابة الفاكهة، ويشمل المسار كل من الآليات الإشارية الكلاسيكية (المدفوعة بـ β-catenin) وغير الكلاسيكية، حيث يعمل β-catenin كفاعل رئيسي. في غياب ركيزات Wnt، يتم استهداف β-catenin للتدهور بواسطة مركب تدمير، بينما يؤدي ارتباط ركيزات Wnt إلى تنشيط المسار، مما يؤدي إلى استقرار β-catenin، الانتقال النووي، وتنشيط النسخ للجينات المستهدفة. يرتبط عدم تنظيم إشارة Wnt بمجموعة من الحالات، بما في ذلك التشوهات الهيكلية، الاضطرابات العصبية، والعديد من أنواع السرطان، وخاصة سرطان القولون، حيث تكون الطفرات في مكونات مسار Wnt شائعة.
لقد حولت التقدمات الأخيرة في الاستراتيجيات العلاجية التركيز من المثبطات العليا إلى الاستهداف المباشر لـ β-catenin. ظهرت أساليب مبتكرة مثل الكيميرات المستهدفة للبروتوليس (PROTACs)، والغراء الجزيئي، والأجسام الموبوءة، مما يظهر فعالية في تدهور β-catenin في نماذج السرطان. تهدف هذه الاستراتيجيات إلى استهداف β-catenin السيتوبلازمي بشكل انتقائي مع الحفاظ على شكله المرتبط بالغشاء، مما يقلل من الآثار الجانبية المحتملة المرتبطة بتفاعلات الكاديرين. تؤكد المراجعة على إمكانات هذه العلاجات الجديدة لتعزيز الدقة في استهداف مسار Wnt، مع آثار على علاج مجموعة متنوعة من الأمراض، وخاصة السرطانات المدفوعة بإشارة Wnt غير الطبيعية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2026.1777843
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41704615
Publication Date: 2026-02-02
Author(s): Jonathan Trapani et al.
Primary Topic: Protein Degradation and Inhibitors
Overview
The Wnt signaling pathway is a crucial molecular cascade involved in essential biological processes such as embryonic development, cell differentiation, and proliferation across various organisms. Its significant role in numerous diseases, particularly cancer, underscores the need for effective therapeutic interventions; however, there are currently no FDA-approved drugs that successfully inhibit this pathway. Most existing Wnt inhibitors focus on upstream components, such as Wnt ligand production and receptors, rather than addressing the frequently mutated downstream proteins, particularly β-catenin.
This review highlights the challenges associated with targeting β-catenin, the downstream effector of the Wnt pathway. It discusses current strategies for drug development aimed at β-catenin and provides insights into mitigating on-target toxicity linked to cadherin-bound β-catenin. The findings emphasize the necessity for innovative approaches to effectively inhibit β-catenin while minimizing adverse effects, thereby advancing therapeutic options for Wnt-related diseases.
Introduction
The introduction highlights the critical role of the Wnt signaling pathway in human development and its dysregulation in various diseases, particularly cancer. Aberrant activation of the canonical Wnt/b-catenin pathway is linked to disease progression; however, current therapeutic strategies targeting this pathway have been largely ineffective. Existing Wnt inhibitors primarily focus on upstream proteins, which limits their therapeutic potential. The review emphasizes the importance of targeting β-catenin, the key downstream effector of this pathway, as a promising clinical strategy.
Despite its potential, developing therapies that inhibit β-catenin faces significant challenges due to the lack of suitable binding sites for small molecules and the essential role of β-catenin in maintaining adherens junctions, which raises concerns about on-target toxicity. The introduction of novel protein degraders, such as proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), offers a promising avenue for selectively targeting cytoplasmic β-catenin while preserving its membrane-associated functions. This review aims to provide an updated perspective on recent advancements in targeting β-catenin, addressing the urgent need for effective therapeutics in this area.
Discussion
The Wnt signaling pathway plays a crucial role in the development and maintenance of various organisms, including humans, and is implicated in numerous diseases, particularly cancer. Initially identified through studies in Drosophila, the pathway encompasses both canonical (β-catenin-driven) and non-canonical signaling mechanisms, with β-catenin serving as a key effector. In the absence of Wnt ligands, β-catenin is targeted for degradation by a destruction complex, while Wnt ligand binding activates the pathway, leading to β-catenin stabilization, nuclear translocation, and transcriptional activation of target genes. Dysregulation of Wnt signaling is associated with a range of conditions, including skeletal abnormalities, neurological disorders, and various cancers, notably colorectal cancer, where mutations in Wnt pathway components are prevalent.
Recent advancements in therapeutic strategies have shifted focus from upstream inhibitors to direct targeting of β-catenin. Innovative approaches such as proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), molecular glues, and ubiquibodies have emerged, demonstrating efficacy in degrading β-catenin in cancer models. These strategies aim to selectively target cytoplasmic β-catenin while preserving its membrane-bound form, thereby minimizing potential side effects associated with cadherin interactions. The review underscores the potential of these novel therapies to enhance precision in targeting the Wnt pathway, with implications for treating a variety of diseases, particularly cancers driven by aberrant Wnt signaling.