DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-024-01528-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38520006
تاريخ النشر: 2024-03-22
المؤلف: Manni Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تتناول المراجعة الدور المعقد للالتهاب في السرطان، مع التأكيد على وظيفته المزدوجة كمروج لتكوين الأورام وهدف محتمل للتدخل العلاجي. يتم تسليط الضوء على الالتهاب المزمن كعامل مهم في بدء الورم والبقاء والغزو والنقائل. يوضح المؤلفون مختلف الوسائط الالتهابية، بما في ذلك خلايا التهابية محددة والسيتوكينات، والمسارات الخلوية المرتبطة بها، والتي تساهم في بيئة الورم الدقيقة (TME). كما يستكشفون الآليات التي يمكن من خلالها للعلاجات المستهدفة للالتهاب تعزيز الاستجابات المضادة للورم، إما عن طريق تنشيط خلايا المناعة أو إعادة تشكيل الخصائص المثبطة للمناعة لـ TME.
تؤكد الاستنتاجات على وعد العلاجات الموجهة نحو الالتهاب في تحسين نتائج علاج السرطان. بينما تهدف هذه العلاجات إلى التخفيف من الالتهاب المروج للورم وتحفيز المناعة المضادة للورم، لا تزال هناك تحديات، مثل نقص العلامات الحيوية المحددة لاختيار العلاج وتفاوت استجابات المرضى بسبب عوامل داخلية مثل العمر وملفات الأورام الجزيئية. تدعو المراجعة إلى منهجيات متقدمة، بما في ذلك التحليلات متعددة الأوميات وتحليل الخلايا الفردية، للتنبؤ بشكل أفضل بالاستجابات العلاجية. علاوة على ذلك، تعترف بالتعقيدات المرتبطة بالحفاظ على توازن الالتهاب داخل نظام المناعة وإمكانية وجود آليات تعويضية في استهداف المسارات الالتهابية. يتم تشجيع الأبحاث المستقبلية لاستكشاف الأساليب التراكمية التي تدمج العلاجات المستهدفة للالتهاب مع طرق العلاج الحالية لتعزيز السلامة والتخصيص في رعاية السرطان.
مقدمة
تستعرض مقدمة ورقة البحث الدور المهم للالتهاب في بدء الورم وتقدمه، متتبعة سياقه التاريخي من الملاحظات القديمة للأطباء الرومان إلى الفهم المعاصر. يُعتبر الالتهاب، الذي يتميز بالتغيرات الوعائية وإطلاق المواد الكيميائية وتجنيد كريات الدم البيضاء، استجابة للجروح والعدوى، ولكنه أيضًا سمة شائعة في مختلف الأمراض، بما في ذلك السرطان. تم اقتراح العلاقة بين الالتهاب والأورام بشكل ملحوظ من قبل رودولف فيرشو في القرن التاسع عشر، الذي اقترح أن الالتهاب المزمن يمكن أن يؤدي إلى تطور الورم، وهو نظرية مدعومة بوجود تسلل الكريات البيضاء في الأورام.
تناقش الورقة أيضًا تطور هذا الفهم، مشيرة إلى فرضية ألكسندر هاددو “الشفاء المفرط” ورؤى هارولد ف. دفوراك حول أوجه التشابه بين تطور السرطان وتجديد الأنسجة. تسلط الضوء على أن الأورام تتكون من مزيج غير متجانس من خلايا السرطان والخلايا الداعمة، مما يخلق بيئة ورمية دقيقة معقدة (TME) تتميز بتسلل خلايا المناعة وزيادة الوسائط الالتهابية. تهدف المراجعة إلى توضيح الأنشطة المروجة للورم الناتجة عن الالتهاب واستكشاف الآليات وراء فعالية العلاجات المستهدفة للالتهاب المضادة للورم، مدعومة بالأدلة السريرية الحالية.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على الدور المعقد للوسائط الالتهابية في تطور السرطان، مع التأكيد على كيف يمكن أن يؤدي الالتهاب المزمن، المدفوع بعوامل مثل المواد المسرطنة والعدوى المسببة للسرطان، إلى تكوين الأورام. تساهم خلايا الالتهاب الرئيسية، بما في ذلك البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) والعدلات المرتبطة بالورم (TANs) وخلايا القمع المشتقة من النخاع (MDSCs)، في خلق بيئة دقيقة مروجة للورم. على سبيل المثال، يمكن أن تظهر TANs أنشطة مضادة للورم وأنشطة مروجة للورم، حيث تتأثر قطبيتها بالإشارات المستمدة من الورم. يرتبط انتشار النمط الظاهري N2 في TANs بتقدم الورم، بينما تدعم البلعميات من نوع M1 في البداية الاستجابات المضادة للورم ولكن يمكن أن تتحول إلى نمط ظاهري مروج للورم M2 مع تقدم الأورام.
تناقش هذه القسم أيضًا أدوار الخلايا الشجرية (DCs) والسيتوكينات مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في تعديل الاستجابات المناعية داخل بيئة الورم الدقيقة. تعتبر DCs حاسمة في بدء المناعة المضادة للورم ولكنها غالبًا ما تصبح غير وظيفية في وجود الأورام، مما يؤدي إلى تحمل خلايا T. تظهر السيتوكينات مثل TNF-α أدوارًا مزدوجة، حيث تعزز نمو الورم والهروب المناعي عند تركيزات منخفضة بينما يمكن أن تمارس تأثيرات مضادة للورم عند مستويات أعلى. يُلاحظ أن TGF-β له دور معقد في السرطان، حيث يقمع في البداية تكوين الورم ولكنه يسهل لاحقًا التقدم من خلال آليات مثل الانتقال من الظهارة إلى اللحمة المتوسطة (EMT) والهروب المناعي. فهم هذه الديناميكيات أمر ضروري لتطوير علاجات سرطانية مستهدفة يمكن أن تتلاعب بفعالية بالمنظر الالتهابي للأورام.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-024-01528-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38520006
Publication Date: 2024-03-22
Author(s): Manni Wang et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The review discusses the intricate role of inflammation in cancer, emphasizing its dual function as both a promoter of tumorigenesis and a potential target for therapeutic intervention. Chronic inflammation is highlighted as a significant factor in tumor initiation, survival, invasion, and metastasis. The authors detail various inflammatory mediators, including specific inflammatory cells and cytokines, and their associated intracellular pathways, which contribute to the tumor microenvironment (TME). They also explore the mechanisms by which inflammation-targeted therapies can enhance antitumor responses, either by activating immune cells or reshaping the immunosuppressive characteristics of the TME.
The conclusions underscore the promise of inflammation-directed therapies in improving cancer treatment outcomes. While these therapies aim to mitigate protumoral inflammation and stimulate antitumor immunity, challenges remain, such as the lack of specific biomarkers for therapy selection and the variability in patient responses due to intrinsic factors like age and tumor molecular profiles. The review advocates for advanced methodologies, including multiomics and single-cell analyses, to better predict therapeutic responses. Furthermore, it acknowledges the complexities of maintaining inflammatory balance within the immune system and the potential for compensatory mechanisms in targeting inflammatory pathways. Future research is encouraged to explore combinatorial approaches that integrate inflammation-targeted therapies with existing treatment modalities to enhance safety and personalization in cancer care.
Introduction
The introduction of the research paper outlines the significant role of inflammation in tumor initiation and progression, tracing its historical context from ancient observations by Roman physicians to contemporary understandings. Inflammation, characterized by vascular changes, chemical release, and white blood cell recruitment, is not only a response to wounds and infections but also a common feature in various pathologies, including cancer. The association between inflammation and tumors was notably proposed by Rudolf Virchow in the nineteenth century, who suggested that chronic inflammation could lead to tumor development, a theory supported by the presence of leukocyte infiltration in tumors.
The paper further discusses the evolution of this understanding, referencing Alexander Haddow’s hypothesis of “overhealing” and Harold F. Dvorak’s insights on the parallels between cancer development and tissue regeneration. It highlights that tumors comprise a heterogeneous mix of cancer and stromal cells, creating a complex tumor microenvironment (TME) characterized by immune cell infiltration and elevated inflammatory mediators. The review aims to elucidate the tumor-promoting activities of inflammation and explore the mechanisms behind the antitumor efficacy of inflammation-targeted therapies, supported by current clinical evidence.
Discussion
The discussion highlights the intricate role of inflammation mediators in cancer development, emphasizing how chronic inflammation, driven by factors such as carcinogens and oncogenic infections, can lead to tumorigenesis. Key inflammatory cells, including tumor-associated macrophages (TAMs), tumor-associated neutrophils (TANs), and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), contribute to a tumor-promoting microenvironment. For instance, TANs can exhibit both antitumor and protumoral activities, with their polarization influenced by tumor-derived signals. The predominance of the N2 phenotype in TANs is associated with tumor progression, while M1 macrophages initially support antitumor responses but can switch to a protumoral M2 phenotype as tumors advance.
The section also discusses the roles of dendritic cells (DCs) and cytokines such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and transforming growth factor-beta (TGF-β) in modulating immune responses within the tumor microenvironment. DCs are crucial for initiating antitumor immunity but often become dysfunctional in the presence of tumors, leading to T cell tolerance. Cytokines like TNF-α exhibit dual roles, promoting tumor growth and immune evasion at low concentrations while potentially exerting antitumor effects at higher levels. TGF-β is noted for its complex role in cancer, initially suppressing tumorigenesis but later facilitating progression through mechanisms such as epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and immune escape. Understanding these dynamics is essential for developing targeted cancer therapies that can effectively manipulate the inflammatory landscape of tumors.