DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2026.1709477
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41859661
تاريخ النشر: 2026-03-04
المؤلف: Lili Ji وآخرون
الموضوع الرئيسي: المغنيسيوم في الصحة والمرض
نظرة عامة
تستكشف هذه المراجعة نهجًا علاجيًا جديدًا لمنع وعلاج أمراض الكبد من خلال التركيز على توازن أيون المغنيسيوم (Mg²⁺). المغنيسيوم هو معدن أساسي حيوي ضروري لتمثيل الطاقة والوظائف الإنزيمية، حيث يتم تنظيم توازنه من خلال الامتصاص المعوي، والإخراج الكلوي، والتخزين الهيكلي. ربطت الدراسات الحديثة بين نقص المغنيسيوم في الدم ونقص المغنيسيوم داخل الخلايا وبداية وتقدم حالات الكبد المختلفة، بما في ذلك مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، ومرض الكبد الكحولي (ALD)، وإصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، وسرطان الكبد (HCC).
تشمل الآليات التي من خلالها يؤدي نقص المغنيسيوم إلى تفاقم أمراض الكبد تعزيز مقاومة الأنسولين، والخلل الميتوكوندري، والإجهاد التأكسدي، والاستجابات الالتهابية، واضطراب توازن محور الأمعاء والكبد، وضعف إصلاح الحمض النووي ومناعة مضادة للورم. تشير الأدلة السريرية الأولية والقبل سريرية إلى أن استعادة توازن المغنيسيوم – من خلال المكملات الغذائية، أو العوامل الدوائية المعتمدة على المغنيسيوم، أو تعديل الناقلات الخاصة بالمغنيسيوم مثل الناقل الخارجي Cyclin M4 (CNNM4) – يمكن أن تعزز الوظيفة الأيضية في خلايا الكبد، وتقلل الالتهاب والتليف، وتوفر تأثيرات واقية للكبد. تؤكد هذه النتائج على إمكانية استهداف توازن المغنيسيوم كاستراتيجية علاجية لأمراض الكبد، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من التحقق في تجارب سريرية واسعة النطاق لدعم التطبيق السريري.
مقدمة
تسلط مقدمة الورقة الضوء على الأزمة الصحية العالمية المتزايدة التي تسببها أمراض الكبد، والتي تمثل أكثر من 2 مليون حالة وفاة سنويًا، مما يمثل حوالي 4% من الوفيات العالمية. بينما لا تزال التهاب الكبد الفيروسي مصدر قلق كبير، فإن الزيادة في انتشار مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) ومرض الكبد الكحولي (ALD) تسهم في ارتفاع مقلق في الوفيات المرتبطة بالكبد، وهو اتجاه من المتوقع أن يتفاقم في العقود القادمة. تؤكد هذه الحالة على الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية ووقائية مبتكرة، خاصة في سياق توازن المغنيسيوم (Mg²⁺)، الذي حظي باهتمام في علم الكبد بسبب دوره الحاسم كعامل مساعد في العديد من التفاعلات الإنزيمية وأهميته في العمليات الخلوية مثل تمثيل الطاقة واستقرار الجينوم.
تشير الدراسات الوبائية إلى وجود ارتباط قوي بين نقص المغنيسيوم في الدم وانخفاض تناول المغنيسيوم الغذائي مع زيادة خطر وشدة الأمراض الكبدية الرئيسية، بما في ذلك MASLD وALD وسرطان الكبد (HCC). من الجدير بالذكر أن البيانات من مجموعة NHANES III تشير إلى أن زيادة تناول المغنيسيوم بمقدار 100 ملغ/يوم يرتبط بتقليل الوفيات المرتبطة بالكبد بنسبة 49%. العلاقة بين اختلال تنظيم المغنيسيوم وأمراض الكبد ثنائية الاتجاه؛ يمكن أن تؤدي أمراض الكبد إلى تعطيل توازن المغنيسيوم، بينما قد يؤدي نقص المغنيسيوم إلى تفاقم إصابة الكبد من خلال آليات مثل الالتهاب المزمن والإجهاد التأكسدي. على الرغم من المبررات المقنعة لدور المغنيسيوم في أمراض الكبد، لا تزال هناك فجوات كبيرة في فهم الآليات الأساسية، خاصة فيما يتعلق بناقلات المغنيسيوم في خلايا الكبد، وفعالية استراتيجيات تصحيح المغنيسيوم سريريًا. تهدف هذه المراجعة إلى تجميع المعرفة الحالية، وتقييم الأدلة التي تربط اختلال تنظيم المغنيسيوم بتسبب أمراض الكبد، واستكشاف الأساليب العلاجية لتعديل توازن المغنيسيوم كإجراء مساعد محتمل في إدارة أمراض الكبد.
الطرق
كانت منهجية هذه المراجعة السردية تهدف إلى تجميع الأدلة المعاصرة بشأن اختلال توازن المغنيسيوم في أمراض الكبد. تم إجراء بحث منهجي في الأدبيات عبر قواعد البيانات الأكاديمية الرئيسية، بما في ذلك PubMed وEmbase وWeb of Science Core Collection وCochrane Library، باستخدام استراتيجية بحث موحدة استندت إلى مصطلحات رئيسية وعوامل بوليانية لالتقاط الدراسات ذات الصلة. ركز البحث على ثلاث مجموعات مفاهيمية: العلاقة بين حالة المغنيسيوم وأمراض الكبد (بما في ذلك مصطلحات مثل “نقص المغنيسيوم” وحالات كبدية محددة مثل “مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي” و”سرطان الكبد”)، والآليات المسببة (ربط “المغنيسيوم” بمصطلحات مثل “مقاومة الأنسولين” و”الإجهاد التأكسدي”)، والاستراتيجيات العلاجية (بما في ذلك التدخلات مثل “مكملات المغنيسيوم” والأهداف الجزيئية مثل “Cyclin M4”).
شمل عملية الفرز مراجعة أولية للعناوين والكلمات الرئيسية والملخصات، تلتها تقييم النص الكامل بناءً على معايير الإدراج التي أكدت على الأبحاث الأصلية التي تمت مراجعتها من قبل الأقران أو مقالات المراجعة المنشورة قبل 1 سبتمبر 2025. تم اختيار الدراسات لتوفير رؤى آلية، أو أدلة سريرية، أو بيانات قبل سريرية تربط توازن المغنيسيوم بأمراض الكبد. تم استبعاد المقالات غير الإنجليزية، وملخصات المؤتمرات، والدراسات التي لم تركز بشكل أساسي على أمراض الكبد. تم تقييم الأدبيات المؤهلة بشكل نقدي من حيث قوة الأدلة، مع مراعاة عوامل مثل تصميم الدراسة وحجم العينة، وتم تجميع النتائج الرئيسية سرديًا لتقديم نظرة شاملة على الآثار الغذائية والجزيئية والسريرية لتوازن المغنيسيوم في علم الكبد.
المناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث الدور الحاسم لتوازن المغنيسيوم (Mg²⁺) في السياقات الخلوية والنظامية، خاصة فيما يتعلق بأمراض الكبد. حوالي 99% من إجمالي المغنيسيوم في الجسم موجود داخل الخلايا، حيث إنه ضروري لوظائف خلوية متنوعة. يتضمن تنظيم المغنيسيوم داخل الخلايا عدة ناقلات، بما في ذلك TRPM6/7 وCNNM4، حيث يعتبر الأخير مهمًا بشكل خاص في علم أمراض الكبد. تشير الدراسات إلى أن تعبير CNNM4 يتزايد في أمراض الكبد مثل مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) وإصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI) ومرض الكبد الكحولي (ALD)، مما يرتبط بشدة المرض. يؤدي الإفراط في التعبير عن CNNM4 إلى زيادة تدفق المغنيسيوم خارج الخلايا، مما يعطل توازن المغنيسيوم داخل الخلايا، ويضعف وظيفة الميتوكوندريا، ويزيد من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية، مما يسرع من تقدم المرض. أظهرت تجربة كتم CNNM4 في النماذج التجريبية وعدًا في استعادة مستويات المغنيسيوم وتحسين وظيفة الكبد، مما يشير إلى هدف علاجي محتمل.
يتضمن التنظيم النظامي للمغنيسيوم محور الأمعاء-الكلى-العظام، حيث يمكن أن تؤدي الاضطرابات في أي مكون إلى نقص المغنيسيوم، والذي يُلاحظ عادة في أمراض الكبد. يتم الوساطة في امتصاص المغنيسيوم في الأمعاء بشكل أساسي بواسطة قنوات TRPM6/7 ويتأثر بعوامل مختلفة، بما في ذلك تناول الطعام والتنظيم الهرموني. تلعب الكلى دورًا محوريًا في إعادة امتصاص المغنيسيوم، حيث يتم إعادة امتصاص حوالي 95-99% من المغنيسيوم المفلتر، بينما تعتبر العظام خزانًا كبيرًا للمغنيسيوم، مما يساهم في التوازن النظامي. تسلط الورقة الضوء على أن نقص المغنيسيوم شائع في أمراض الكبد وقد يؤدي إلى تفاقم الخلل الأيضي والالتهاب، مما يخلق علاقة ثنائية الاتجاه حيث يمكن أن تؤدي أمراض الكبد إلى تعطيل توازن المغنيسيوم، ويمكن أن يؤدي نقص المغنيسيوم إلى تفاقم أمراض الكبد. تمهد المناقشة الطريق لاستكشاف المزيد من المسارات الآلية التي تربط اختلال تنظيم المغنيسيوم بإصابة الكبد وتؤكد على الحاجة إلى مزيد من الدراسات البشرية الواسعة للتحقق من هذه النتائج والآثار العلاجية.
القيود
تسلط فقرة القيود الضوء على عدة تحديات حرجة مرتبطة بالتدخلات العلاجية التي تستهدف توازن المغنيسيوم في أمراض الكبد. بينما تشير الدراسات القبل سريرية إلى أن اختلال نقل Mg²⁺ في خلايا الكبد، خاصة عبر الناقل الخارجي CNNM4، قد يؤثر على حالات مثل مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، لا تزال الصلة التحويلية لهذه النتائج غير مؤكدة. تستند الأدلة الحالية بشكل أساسي إلى نماذج حيوانية، مما يفتقر إلى بيانات جينية أو تدخلية بشرية لتأسيس علاقة سببية. وبالتالي، يجب اعتبار CNNM4 هدفًا استكشافيًا بدلاً من استراتيجية سريرية محددة، مما يتطلب مزيدًا من البحث الذي يدمج الجينات البشرية والتجارب التدخلية الدقيقة.
بالإضافة إلى ذلك، بينما تظهر مكملات المغنيسيوم وعدًا في تخفيف الاستجابات الالتهابية في حالات مثل مرض الكبد الكحولي (ALD) وإصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، فإن التجارب السريرية الحالية محدودة بفترات قصيرة، وأحجام عينات صغيرة، والاعتماد على نقاط نهاية بديلة. لا يزال التأثير طويل الأمد لتجديد المغنيسيوم على النتائج الحرجة مثل تقدم التليف والوفيات غير واضح. علاوة على ذلك، فإن قابلية تطبيق التدخلات المعتمدة على المغنيسيوم عبر أنواع DILI المتنوعة هي تخمينية، مما يبرز الحاجة إلى دراسات تمتد إلى ما هو أبعد من نماذج جرعة زائدة حادة من الأسيتامينوفين. أخيرًا، تعيق التحديات التشخيصية في تقييم نقص المغنيسيوم في خلايا الكبد بدقة تحديد مجموعات المرضى المستجيبة، مما يبرز ضرورة تطوير علامات حيوية موثوقة لتقييم حالة المغنيسيوم داخل الكبد في السياقات السريرية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2026.1709477
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41859661
Publication Date: 2026-03-04
Author(s): Lili Ji et al.
Primary Topic: Magnesium in Health and Disease
Overview
This review investigates a novel therapeutic approach for preventing and treating liver diseases by focusing on magnesium ion (Mg²⁺) homeostasis. Magnesium is a vital macromineral that is crucial for energy metabolism and enzymatic functions, with its balance regulated through intestinal absorption, renal excretion, and skeletal storage. Recent studies have linked hypomagnesemia and intracellular magnesium deficiency to the onset and progression of various liver conditions, including metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), alcoholic liver disease (ALD), drug-induced liver injury (DILI), and hepatocellular carcinoma (HCC).
The mechanisms by which magnesium deficiency exacerbates liver pathology include the promotion of insulin resistance, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, inflammatory responses, disruption of gut-liver axis homeostasis, and impaired DNA repair and anti-tumor immunity. Preclinical and preliminary clinical evidence suggests that restoring magnesium homeostasis—through dietary supplementation, magnesium-based pharmacological agents, or modulation of magnesium transporters such as the Cyclin M4 (CNNM4) efflux transporter—can enhance metabolic function in hepatocytes, reduce inflammation and fibrosis, and provide hepatoprotective effects. These findings underscore the potential of targeting magnesium homeostasis as a therapeutic strategy for liver diseases, highlighting the need for further validation in large-scale clinical trials to support clinical application.
Introduction
The introduction of the paper highlights the escalating global health crisis posed by liver diseases, which account for over 2 million deaths annually, representing approximately 4% of global mortality. While viral hepatitis remains a significant concern, the increasing prevalence of metabolic-associated steatotic liver disease (MASLD) and alcoholic liver disease (ALD) is contributing to a troubling rise in liver-related mortality, a trend expected to worsen in the coming decades. This situation emphasizes the urgent need for innovative therapeutic and preventive strategies, particularly in the context of magnesium (Mg²⁺) homeostasis, which has gained attention in hepatology due to its critical role as a cofactor in numerous enzymatic reactions and its importance in cellular processes such as energy metabolism and genomic stability.
Epidemiological studies indicate a strong association between hypomagnesemia and low dietary magnesium intake with an increased risk and severity of major liver diseases, including MASLD, ALD, and hepatocellular carcinoma (HCC). Notably, data from the NHANES III cohort suggest that a 100 mg/day increase in magnesium intake correlates with a 49% reduction in liver-related mortality. The relationship between magnesium dysregulation and liver disease is bidirectional; liver disease can disrupt magnesium homeostasis, while magnesium deficiency may exacerbate hepatic injury through mechanisms like chronic inflammation and oxidative stress. Despite the compelling rationale for magnesium’s role in liver disease, significant gaps remain in understanding the underlying mechanisms, particularly regarding hepatocellular magnesium transporters, and the clinical efficacy of magnesium correction strategies. This review aims to synthesize current knowledge, evaluate the evidence linking magnesium dysregulation to liver disease pathogenesis, and explore therapeutic approaches to modulate magnesium homeostasis as a potential adjunctive intervention in liver disease management.
Methods
The methodology of this narrative review aimed to synthesize contemporary evidence regarding the dysregulation of magnesium homeostasis in liver diseases. A systematic literature search was conducted across major academic databases, including PubMed, Embase, Web of Science Core Collection, and Cochrane Library, employing a standardized search strategy that utilized key terms and Boolean operators to capture relevant studies. The search focused on three conceptual groups: the relationship between magnesium status and liver disease (including terms like “hypomagnesemia” and specific liver conditions such as “metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease” and “hepatocellular carcinoma”), pathogenic mechanisms (associating “magnesium” with terms like “insulin resistance” and “oxidative stress”), and therapeutic strategies (including interventions like “magnesium supplementation” and molecular targets such as “Cyclin M4”).
The screening process involved an initial review of titles, keywords, and abstracts, followed by a full-text assessment based on inclusion criteria that emphasized peer-reviewed original research or review articles published before September 1, 2025. Studies were selected for their provision of mechanistic insights, clinical evidence, or preclinical data linking magnesium homeostasis to liver disease. Exclusions were made for non-English articles, conference abstracts, and studies not primarily focused on liver diseases. The eligible literature was critically evaluated for evidence strength, considering factors such as study design and sample size, and key findings were synthesized narratively to provide a comprehensive overview of the nutritional, molecular, and clinical implications of magnesium homeostasis in hepatology.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the critical role of magnesium (Mg²⁺) homeostasis in cellular and systemic contexts, particularly in relation to liver diseases. Approximately 99% of total body magnesium is found intracellularly, where it is crucial for various cellular functions. The regulation of intracellular magnesium involves several transporters, including TRPM6/7 and CNNM4, with the latter being particularly significant in liver pathology. Studies indicate that CNNM4 expression is upregulated in liver diseases such as metabolic-associated fatty liver disease (MASLD), drug-induced liver injury (DILI), and alcoholic liver disease (ALD), correlating with disease severity. Overexpression of CNNM4 leads to increased magnesium efflux, disrupting intracellular magnesium balance, impairing mitochondrial function, and exacerbating endoplasmic reticulum stress, thereby accelerating disease progression. Silencing CNNM4 in experimental models has shown promise in restoring magnesium levels and improving liver function, suggesting a potential therapeutic target.
The systemic regulation of magnesium involves the gut-kidney-bone axis, where disturbances in any component can lead to hypomagnesemia, commonly observed in liver diseases. Intestinal absorption of magnesium is primarily mediated by TRPM6/7 channels and is influenced by various factors, including dietary intake and hormonal regulation. The kidneys play a pivotal role in magnesium reabsorption, with approximately 95-99% of filtered magnesium being reabsorbed, while bone serves as a significant reservoir for magnesium, contributing to systemic homeostasis. The paper highlights that magnesium deficiency is prevalent in liver diseases and may exacerbate metabolic dysfunction and inflammation, creating a bidirectional relationship where liver disease can disrupt magnesium homeostasis, and magnesium deficiency can worsen liver pathology. The discussion sets the stage for further exploration of the mechanistic pathways linking magnesium dysregulation to liver injury and emphasizes the need for more extensive human studies to validate these findings and therapeutic implications.
Limitations
The section on limitations highlights several critical challenges associated with therapeutic interventions targeting magnesium homeostasis in liver diseases. While preclinical studies suggest that dysregulation of hepatocellular Mg²⁺ transport, particularly via the efflux transporter CNNM4, may influence conditions like metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), the translational relevance of these findings remains uncertain. Current evidence is primarily derived from animal models, lacking human genetic or interventional data to establish a causal relationship. Consequently, CNNM4 should be viewed as an exploratory target rather than a definitive clinical strategy, necessitating further research integrating human genetics and rigorous interventional trials.
Additionally, while magnesium supplementation shows promise in mitigating inflammatory responses in conditions such as alcoholic liver disease (ALD) and drug-induced liver injury (DILI), the existing clinical trials are limited by short durations, small sample sizes, and reliance on surrogate endpoints. The long-term impact of magnesium repletion on critical outcomes like fibrosis progression and mortality remains unclear. Furthermore, the applicability of magnesium-based interventions across diverse DILI subtypes is speculative, emphasizing the need for studies that extend beyond acute acetaminophen overdose models. Lastly, the diagnostic challenges in accurately assessing hepatocellular magnesium deficiency hinder the identification of responsive patient subsets, underscoring the necessity for the development of reliable biomarkers to evaluate intrahepatic magnesium status in clinical settings.