DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1680349
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41586245
تاريخ النشر: 2026-01-08
المؤلف: Yong Zhi وآخرون
الموضوع الرئيسي: السيرتوينات والريسفيراترول في الطب
نظرة عامة
تسلط المراجعة الضوء على دور الشيخوخة كعامل رئيسي في القابلية العصبية التنكسية والانحدار المعرفي، مع التركيز على النارينجين، وهو فلافونويد مشتق من الحمضيات. يظهر النارينجين تأثيرات متعددة الأوجه على المسارات المتعلقة بالشيخوخة من خلال تعديل الإجهاد التأكسدي، وتعزيز وظيفة الميتوكوندريا، وتعزيز الإشارات العصبية الضرورية لسلامة المشبك ومرونة الإدراك. تظهر الدراسات قبل السريرية تنشيطه لمسارات حيوية، بما في ذلك Nrf2 وSIRT1 وPI3K/Akt، إلى جانب تقليل الالتهاب العصبي واستعادة توازن الأكسدة. هذه الآليات تضع النارينجين كإجراء غذائي محتمل لتعزيز الشيخوخة الصحية للدماغ وتخفيف العمليات العصبية التنكسية.
في الختام، يظهر النارينجين وعدًا كفلافونويد طبيعي يستهدف علامات الشيخوخة المتعددة، مثل الإجهاد التأكسدي والخلل الميتوكوندري، بينما يدعم الصحة المعرفية والقلبية الوعائية. على الرغم من الأدلة القوية قبل السريرية، يتطلب نقل هذه النتائج إلى الفسيولوجيا البشرية مزيدًا من التحقيق بسبب الاختلافات المحتملة في الأيض والتوافر البيولوجي. يجب أن تعطي الأبحاث المستقبلية الأولوية لتحسين توصيل النارينجين، وتوحيد التركيبات، وتحديد المؤشرات الحيوية لنشاط الأكسدة والميتوكوندريا. تعتبر التجارب السريرية المنظمة جيدًا ضرورية للتحقق من فعاليتها وسلامتها لدى البشر، وقد توضح الدراسات المقارنة مع فلافونويدات أخرى ما إذا كانت الفوائد محددة للنارينجين أو تشير إلى تأثير فئة أوسع. بشكل عام، بينما يظهر النارينجين دعمًا آليًا كبيرًا، هناك حاجة إلى مزيد من التحقق السريري لتحديد دوره كاستراتيجية غذائية للشيخوخة الصحية.
مقدمة
ت outlines مقدمة ورقة البحث العملية المعقدة للشيخوخة، والتي تتميز بانخفاض في الوظيفة الفسيولوجية وزيادة القابلية للإصابة بالأمراض، مما يؤثر بشكل خاص على الأعضاء المعتمدة على الطاقة مثل الدماغ والقلب. تتأثر الشيخوخة بمجموعة من العوامل، بما في ذلك الوراثة والبيئة وعبء المرض، وترتبط بالانحدار المعرفي وتدهور القلب والأوعية الدموية. تسلط الورقة الضوء على عدة علامات مترابطة للشيخوخة، مثل عدم استقرار الجينوم، والخلل الميتوكوندري، والالتهاب المزمن، والتي تساهم في الشيخوخة الخلوية ومرض الشيخوخة المرتبط مثل مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD).
تركز المراجعة على النارينجين (NAR)، وهو بوليفينول مشتق من الحمضيات، كغذاء محتمل لتخفيف الخلل المرتبط بالشيخوخة. يظهر NAR خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات وداعمة للميتوكوندريا، مما يعزز آليات الدفاع الخلوية ويدعم صحة الخلايا العصبية. تشير الأدلة التجريبية إلى أن NAR يمكن أن يقلل من الإجهاد التأكسدي، ويحسن وظيفة الميتوكوندريا، ويعدل عوامل النمو العصبية مثل عامل النمو العصبي المشتق من الدماغ (BDNF)، والتي تعتبر حيوية لمرونة الإدراك. تؤكد الورقة على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الإمكانات العلاجية لـ NAR في تعزيز الشيخوخة الصحية والوقاية من الأمراض المرتبطة بالعمر، خاصة في سياق حركته الدوائية وملف سلامته في الفئات العمرية الأكبر.
نقاش
تتناول قسم النقاش في ورقة البحث الآليات الخلوية والجزيئية للشيخوخة، مشددة على أن الشيخوخة هي عملية نشطة ومنظمة وليست مجرد تراكم للأضرار. تسلط الضوء على “علامات الشيخوخة”، والتي تشمل عدم استقرار الجينوم، وتقصر التيلومير، والتعديلات الجينية، وفقدان البروتيوستاز، وكلها تساهم في الخلل الخلوي وزيادة القابلية للإصابة بالأمراض. يناقش القسم أيضًا كيف أن العلامات المتعارضة، مثل عدم تنظيم استشعار المغذيات والخلل الميتوكوندري، تخدم في البداية أدوارًا وقائية ولكن تصبح ضارة مع تقدم العمر، مما يؤدي إلى الالتهاب المزمن والشيخوخة.
علاوة على ذلك، تحدد الورقة علامات ناشئة، بما في ذلك ضعف الالتهام الذاتي وتغيرات ميكروبيوم الأمعاء، التي تفاقم الالتهاب الجهازي والخلل الأيضي. تخلق التفاعلات بين هذه العلامات حلقات تغذية راجعة تدفع الانحدار المرتبط بالشيخوخة. يختتم القسم بوضع النارينجين (NAR)، وهو فلافونويد موجود في الفواكه الحمضية، كعامل علاجي محتمل يستهدف الإجهاد التأكسدي والالتهاب والخلل الميتوكوندري. تشير الإجراءات المتعددة الأوجه لـ NAR، بما في ذلك تعزيز الدفاعات المضادة للأكسدة، وتعديل الإشارات العصبية، وتعزيز اللدونة المشبكية، إلى وعده في تخفيف الانحدار المعرفي وتعزيز الشيخوخة الصحية. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية فهم المسارات المترابطة للشيخوخة لتطوير تدخلات فعالة.
القيود
تسلط قسم القيود الضوء على عدة قيود حاسمة في الفهم الحالي لتأثيرات النارينجين على الشيخوخة والتنكس العصبي. بينما يظهر النارينجين خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات وداعمة للميتوكوندريا، بشكل أساسي من خلال تعديل المسارات الإشارية الرئيسية مثل Nrf2 وSIRT1 وAMPK، فإن معظم النتائج مستمدة من دراسات حيوانية أو في المختبر، مع غياب ملحوظ للأدلة المباشرة على البشر. غالبًا ما تكون تأثيرات النارينجين تعتمد على الجرعة وتتأثر بعوامل مثل اختلاف الأنواع، وتوزيع الأنسجة، وتصميم التجربة. بالإضافة إلى ذلك، عند التركيزات العالية، قد يظهر النارينجين تأثيرات محايدة أو مؤكسدة، مما يشير إلى نافذة علاجية ضيقة.
يتم تعقيد نقل النتائج قبل السريرية إلى التطبيقات السريرية بشكل أكبر بسبب الاختلافات بين الأنواع في الأيض والتوافر البيولوجي، فضلاً عن عدم التناسق في منهجيات الدراسة وتقييم النتائج. تعترف المراجعة بإمكانية وجود تحيز في الاختيار بسبب طبيعتها السردية وتنوع تصميمات الدراسة، مما قد يؤثر على تمثيل النتائج. على الرغم من هذه القيود، تشير تجميع الأدلة الآلية والترجمة إلى أن التأثيرات العصبية الواقية للنارينجين تمتد إلى ما هو أبعد من النشاط المضاد للأكسدة لتشمل تعديل إشارات النوروتروفين، خاصة من خلال محور TrkB-ERK-CREB. تعتبر التحليلات النظامية المستقبلية والتجارب السريرية ضرورية للتحقق من هذه النتائج وتوضيح الأهمية السريرية للنارينجين، مما يبرز الحاجة إلى منهجيات موحدة وتحسين حركية الأدوية في الأبحاث اللاحقة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2025.1680349
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41586245
Publication Date: 2026-01-08
Author(s): Yong Zhi et al.
Primary Topic: Sirtuins and Resveratrol in Medicine
Overview
The review highlights the role of aging as a key factor in neurodegenerative vulnerability and cognitive decline, focusing on naringenin, a citrus-derived flavonoid. Naringenin exhibits multifaceted effects on aging-related pathways by modulating oxidative stress, enhancing mitochondrial function, and promoting neurotrophic signaling essential for synaptic integrity and cognitive resilience. Preclinical studies demonstrate its activation of critical pathways, including Nrf2, SIRT1, and PI3K/Akt, alongside the attenuation of neuroinflammation and restoration of redox balance. These mechanisms position naringenin as a potential dietary intervention for promoting healthy brain aging and mitigating neurodegenerative processes.
In conclusion, naringenin shows promise as a natural flavonoid that targets multiple hallmarks of aging, such as oxidative stress and mitochondrial dysfunction, while supporting cognitive and cardiovascular health. Despite robust preclinical evidence, the translation of these findings to human physiology requires further investigation due to potential differences in metabolism and bioavailability. Future research should prioritize optimizing naringenin delivery, standardizing formulations, and identifying biomarkers for redox and mitochondrial activity. Well-structured clinical trials are essential to validate its efficacy and safety in humans, and comparative studies with other flavonoids may elucidate whether the benefits are specific to naringenin or indicative of a broader class effect. Overall, while naringenin demonstrates significant mechanistic support, further clinical validation is necessary to establish its role as a nutraceutical strategy for healthy aging.
Introduction
The introduction of the research paper outlines the complex biological process of aging, characterized by a decline in physiological function and increased susceptibility to diseases, particularly affecting energy-dependent organs like the brain and heart. Aging is influenced by a myriad of factors, including genetics, environment, and disease burden, and is associated with cognitive decline and cardiovascular deterioration. The paper highlights several interconnected hallmarks of aging, such as genomic instability, mitochondrial dysfunction, and chronic inflammation, which contribute to cellular senescence and the pathogenesis of age-related disorders like Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD).
The review focuses on naringenin (NAR), a citrus-derived polyphenol, as a potential nutraceutical for mitigating aging-related dysfunction. NAR exhibits antioxidant, anti-inflammatory, and mitochondrial-supportive properties, enhancing cellular defense mechanisms and promoting neuronal health. Experimental evidence suggests that NAR can reduce oxidative stress, improve mitochondrial function, and modulate neurotrophic factors like brain-derived neurotrophic factor (BDNF), which are crucial for cognitive resilience. The paper emphasizes the need for further investigation into NAR’s therapeutic potential in promoting healthy aging and preventing age-associated diseases, particularly in the context of its pharmacokinetics and safety profile in older populations.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the cellular and molecular mechanisms of aging, emphasizing that aging is an active, regulated process rather than a mere accumulation of damage. It highlights the “hallmarks of aging,” which include genomic instability, telomere shortening, epigenetic modifications, and loss of proteostasis, all contributing to cellular dysfunction and increased disease susceptibility. The section also discusses how antagonistic hallmarks, such as dysregulated nutrient sensing and mitochondrial dysfunction, initially serve protective roles but become detrimental with age, leading to chronic inflammation and senescence.
Furthermore, the paper identifies emerging hallmarks, including impaired autophagy and gut microbiome alterations, which exacerbate systemic inflammation and metabolic imbalance. The interplay among these hallmarks creates feedback loops that drive aging-related decline. The section concludes by positioning naringenin (NAR), a flavonoid found in citrus fruits, as a potential therapeutic agent that targets oxidative stress, inflammation, and mitochondrial dysfunction. NAR’s multifaceted actions, including enhancing antioxidant defenses, modulating neurotrophic signaling, and promoting synaptic plasticity, suggest its promise in mitigating cognitive decline and promoting healthy aging. Overall, the findings underscore the importance of understanding the interconnected pathways of aging to develop effective interventions.
Limitations
The section on limitations highlights several critical constraints in the current understanding of naringenin’s effects on aging and neurodegeneration. While naringenin exhibits antioxidative, anti-inflammatory, and mitochondrial-supportive properties, primarily through the modulation of key signaling pathways such as Nrf2, SIRT1, and AMPK, most findings are derived from animal or in vitro studies, with a notable absence of direct human evidence. The effects of naringenin are often dose-dependent and influenced by factors such as species differences, tissue distribution, and experimental design. Additionally, at higher concentrations, naringenin may display neutral or pro-oxidant effects, indicating a narrow therapeutic window.
The translation of preclinical findings to clinical applications is further complicated by interspecies variations in metabolism and bioavailability, as well as inconsistencies in study methodologies and outcome assessments. The review acknowledges the potential for selection bias due to its narrative nature and the variability in study designs, which may affect the representation of findings. Despite these limitations, the synthesis of mechanistic and translational evidence suggests that naringenin’s neuroprotective effects extend beyond antioxidant activity to include the modulation of neurotrophin signaling, particularly through the TrkB-ERK-CREB axis. Future systematic analyses and clinical trials are essential to validate these findings and clarify naringenin’s clinical relevance, emphasizing the need for standardized methodologies and pharmacokinetic optimization in subsequent research.