DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1516583
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40041495
تاريخ النشر: 2025-02-18
المؤلف: Min Qiang وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات PI3K/AKT/mTOR في السرطان
نظرة عامة
سرطان الرئة (LC) يظل الأكثر انتشارًا وفتكًا على مستوى العالم، مع ارتباط كبير بمعدلات الوفيات العالية. تلعب مسار إشارات الفوسفاتيديلينوزيتول-3-كيناز (PI3K)/كيناز البروتين B (AKT)/هدف الثدييات من رابيمايسين (mTOR) (PAM) دورًا محوريًا في تنظيم العمليات الخلوية الأساسية مثل النمو والبقاء والتمثيل الغذائي. تؤكد هذه المراجعة على أهمية مسار PAM في LC، حيث تجمع بين الدراسات قبل السريرية والسريرية التي تستكشف استهدافه بواسطة المنتجات الطبيعية. كما تناقش إمكانيات العلاجات المركبة والاتجاهات المستقبلية لعلاج LC، مع تسليط الضوء على التحديات المستمرة التي تواجه هذا المجال.
في الختام، يعد مسار PAM هدفًا علاجيًا حاسمًا لـ LC، ومع ذلك، تظل قضايا مثل مقاومة الأدوية والسمية عقبات كبيرة. إن فهم أعمق لتفاعلات مسار PAM مع شبكات الإشارات الأخرى أمر ضروري للتغلب على هذه التحديات. تقدم التقدم في الطب الدقيق واستكشاف العلاجات المركبة طرقًا واعدة لاستراتيجيات العلاج الشخصية. يجب أن تركز الجهود المستقبلية على تحديد المؤشرات الحيوية وتطوير مثبطات مبتكرة، مع نهج تعاوني في البحث والممارسة السريرية لتعزيز فعالية العلاج ومعالجة القيود الحالية في إدارة LC.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على العبء العالمي المقلق لسرطان الرئة (LC)، الذي من المتوقع أن يمثل 12.4% من الحالات الجديدة و18.7% من الوفيات المرتبطة بالسرطان في عام 2022، مع توقع أن تسجل الصين وحدها أكثر من مليون حالة. تم تحديد التدخين كعامل خطر رئيسي، يساهم في نسبة كبيرة من وفيات LC، خاصة بين الذكور. يتم تصنيف LC إلى سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC) وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، حيث يتميز SCLC بالتقدم السريع والتشخيص السيئ، بينما تشمل NSCLC السرطان الغدي وسرطان الخلايا الحرشفية. تظل نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات لـ LC منخفضة عند 19%، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية محسّنة.
تؤكد الورقة على تطور العلاجات المستهدفة، وخاصة تلك التي تركز على مسار إشارات الفوسفاتيديلينوزيتول-3-كيناز (PI3K)/كيناز البروتين B (AKT)/هدف الثدييات من رابيمايسين (mTOR) (PAM)، الذي يتم تنظيمه بشكل غير صحيح في كثير من الأحيان في السرطانات ويلعب دورًا حاسمًا في تكوين الأورام ومقاومة الأدوية. تناقش المقدمة إمكانيات الطب الشخصي المدفوع بالرؤى الجينية وتسلط الضوء على التجارب السريرية الجارية لمثبطات مختلفة تستهدف مكونات مسار PAM. بالإضافة إلى ذلك، تشير إلى التأثيرات الواعدة للمركبات الطبيعية على هذا المسار، مما يقترح نهجًا متعدد الجوانب لتعزيز فعالية العلاج ونتائج المرضى في سرطان الرئة.
نقاش
يعد مسار إشارات PAM شبكة داخل خلوية حاسمة تشارك في تنظيم عمليات خلوية متنوعة، بما في ذلك النمو والبقاء والموت الخلوي، وغالبًا ما يتم تنظيمه بشكل غير صحيح في السرطانات، وخاصة سرطان الرئة (LC). يمكن أن يؤدي تنشيط هذا المسار إلى تثبيط الالتهام الذاتي والموت الخلوي، مما يعزز بقاء خلايا السرطان. تؤثر المنظمات الرئيسية العليا مثل CCR9 وIL-6 وTLR-4 بشكل كبير على إشارات PAM، حيث يرتبط ارتفاع تعبير CCR9 بزيادة تكاثر الورم والانتشار. تسهم التغيرات الجينية، بما في ذلك الطفرات في PI3K وفقدان PTEN، في فرط تنشيط المسار، مما يدفع إلى الأورام ومقاومة العلاجات. وبالتالي، أصبح مسار PAM هدفًا رئيسيًا لعلاجات السرطان، مع وجود العديد من المثبطات التي تخضع حاليًا للتجارب السريرية.
لقد أظهرت المثبطات التي تستهدف مكونات مسار PAM، مثل PI3K وAKT وmTOR، وعدًا في علاج أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك NSCLC. على سبيل المثال، أظهرت أدوية مثل بوبارليسيب وبيكتيليسيبي فعالية في الدراسات قبل السريرية، بينما حققت العلاجات المركبة التي تشمل هذه المثبطات مع العلاجات الكيميائية التقليدية نتائج مشجعة. ومع ذلك، فإن التحديات مثل مقاومة الأدوية وآليات التغذية الراجعة التعويضية تعقد استراتيجيات العلاج. تهدف الأبحاث الجارية إلى تحسين هذه العلاجات واستكشاف تركيبات جديدة لتعزيز فعاليتها ضد LC، مما يبرز أهمية فهم تعقيدات مسار إشارات PAM في تطوير علاجات السرطان المستهدفة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1516583
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40041495
Publication Date: 2025-02-18
Author(s): Min Qiang et al.
Primary Topic: PI3K/AKT/mTOR signaling in cancer
Overview
Lung cancer (LC) remains the most prevalent and lethal cancer globally, with a significant association with high mortality rates. The phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling (PAM) pathway plays a pivotal role in regulating essential cellular processes such as growth, survival, and metabolism. This review emphasizes the importance of the PAM pathway in LC, synthesizing preclinical and clinical studies that explore its targeting by natural products. It also discusses the potential of combination therapies and the future directions for LC treatment, highlighting the ongoing challenges faced in the field.
In conclusion, the PAM pathway is a critical therapeutic target for LC, yet issues such as drug resistance and toxicity remain significant hurdles. A deeper understanding of the PAM pathway’s interactions with other signaling networks is essential for overcoming these challenges. Advances in precision medicine and the exploration of combination therapies present promising avenues for personalized treatment strategies. Future efforts should focus on identifying biomarkers and developing innovative inhibitors, with a collaborative approach in research and clinical practice to enhance treatment efficacy and address existing limitations in LC management.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the alarming global burden of lung cancer (LC), projected to account for 12.4% of new cases and 18.7% of cancer-related deaths in 2022, with China alone expected to report over a million cases. Smoking is identified as the predominant risk factor, contributing to a significant percentage of LC deaths, particularly among males. LC is classified into small-cell lung cancer (SCLC) and non-small-cell lung cancer (NSCLC), with SCLC characterized by rapid progression and poor prognosis, while NSCLC includes adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. The overall 5-year survival rate for LC remains low at 19%, underscoring the urgent need for improved therapeutic strategies.
The paper emphasizes the evolution of targeted therapies, particularly those focusing on the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling (PAM) pathway, which is frequently dysregulated in cancers and plays a critical role in tumorigenesis and drug resistance. The introduction discusses the potential of personalized medicine driven by genetic insights and highlights ongoing clinical trials for various inhibitors targeting components of the PAM pathway. Additionally, it notes the promising effects of natural compounds on this pathway, suggesting a multifaceted approach to enhance treatment efficacy and patient outcomes in lung cancer.
Discussion
The PAM signaling pathway is a critical intracellular network involved in regulating various cellular processes, including growth, survival, and apoptosis, and is frequently dysregulated in cancers, particularly lung cancer (LC). Activation of this pathway can inhibit autophagy and apoptosis, promoting cancer cell survival. Key upstream regulators such as CCR9, IL-6, and TLR-4 significantly influence PAM signaling, with high CCR9 expression correlating with increased tumor proliferation and metastasis. Genetic alterations, including mutations in PI3K and loss of PTEN, further contribute to the pathway’s hyperactivation, driving oncogenesis and resistance to therapies. Consequently, the PAM pathway has emerged as a major target for cancer therapies, with numerous inhibitors currently undergoing clinical trials.
Inhibitors targeting components of the PAM pathway, such as PI3K, AKT, and mTOR, have shown promise in treating various cancers, including NSCLC. For instance, drugs like buparlisib and pictilisib have demonstrated efficacy in preclinical studies, while combination therapies involving these inhibitors with traditional chemotherapeutics have yielded encouraging results. However, challenges such as drug resistance and compensatory feedback mechanisms complicate treatment strategies. Ongoing research aims to optimize these therapies and explore novel combinations to enhance their effectiveness against LC, highlighting the importance of understanding the PAM signaling pathway’s complexities in developing targeted cancer treatments.