DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1714238
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41694382
تاريخ النشر: 2026-01-30
المؤلف: Zhenyun Du وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات مسار الهيبو وYAP/TAZ
نظرة عامة
تليف العضلات الهيكلية هو حالة مرضية تتميز بالتراكم المفرط لمصفوفة خارج الخلية (ECM)، مما يعطل هيكل العضلات ووظيفتها، خاصة في الأمراض مثل ضمور العضلات، الشيخوخة، فقدان الوزن الناتج عن السرطان، وإصابات العضلات. توضح هذه المراجعة الآليات الجزيئية التي تحرك تليف العضلات الهيكلية، مع تسليط الضوء على المسارات الإشارية الرئيسية مثل عامل النمو المحول بيتا (TGF-β)/سماد، بروتين مرتبط بـ yes/منشط النسخ مع دافع ربط PDZ (YAP/TAZ)، وأدوار الالتهاب، والإجهاد التأكسدي، وتنظيم الميكرو RNA. من الجدير بالذكر أن مسار TGF-β/Smad يتم التعرف عليه كوسيط رئيسي للتليف، مما يسهل تمايز الخلايا الجذعية الليفية/الدهنية (FAPs) إلى خلايا العضلات الليفية ويعزز إنتاج ECM.
تناقش المراجعة أيضًا استراتيجيات علاجية متنوعة تهدف إلى تخفيف التليف، بما في ذلك العوامل الدوائية (مثل مثبطات TGF-β، مثبطات ACE، مضادات الأكسدة)، والعلاجات المستهدفة للجينات وRNA (مثل المقلدات/المثبطات للميكرو RNA)، والعلاجات المعتمدة على الخلايا (مثل خلايا الجذع الميزانشيمية)، والعوامل البيولوجية (مثل الأجسام المضادة المضادة لـ CTGF). بالإضافة إلى ذلك، تذكر التدخلات البدنية والتغذوية مثل الوخز بالإبر الكهربائية والتحفيز المغناطيسي. بينما تظهر هذه الاستراتيجيات وعدًا في تعديل استقلاب ECM والبيئة المناعية الدقيقة، لا تزال هناك تحديات، بما في ذلك تباين الأمراض، التوقيت الأمثل للتدخلات، توصيل الأدوية، والسلامة على المدى الطويل.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث تليف العضلات الهيكلية، وهي حالة تتميز بتراكم مفرط لمصفوفة خارج الخلية، وخاصة الكولاجين، مما يؤدي إلى استبدال الألياف العضلية الطبيعية بأنسجة ليفية. تعطل هذه العملية المرضية بنية العضلات، وتقلل من المرونة، وتؤثر بشكل كبير على الوظيفة، مما يؤثر بشكل كبير على جودة حياة المرضى الذين يعانون من اضطرابات عضلية متنوعة، بما في ذلك ضمور العضلات دوشين، والساركوبينيا، والاعتلال العضلي السكري. لا يؤدي تقدم التليف إلى تقليل قوة العضلات وحركتها فحسب، بل يعيق أيضًا التجديد ويزيد من خطر المضاعفات.
تسلط الورقة الضوء على أن تليف العضلات الهيكلية هو نقطة نهاية شائعة ناتجة عن أسباب متنوعة، تتضمن تغييرات معقدة في سلوكيات الخلايا والمسارات الجزيئية. تشمل الآليات الرئيسية التنشيط غير الطبيعي للخلايا الجذعية الليفية/الدهنية (FAPs)، وتسلل الخلايا الالتهابية، والإجهاد التأكسدي، وعدم تنظيم المسارات الإشارية مثل TGF-β/Smad وYAP/TAZ. من المهم أن يلعب الجهاز المناعي دورًا حاسمًا في تنسيق هذه العمليات، حيث تسهم الاستجابات المناعية غير المنظمة في بيئة مؤيدة للتليف. تؤكد المقدمة على إمكانية استهداف المسارات المدفوعة من المناعة لوقف التليف وتعزيز إصلاح العضلات. كشفت التطورات الأخيرة في تقنيات البحث، بما في ذلك النسخ الجيني على مستوى الخلية الواحدة والميكرو-أومكس المكاني، عن مجموعات فرعية خلوية جديدة وأهداف علاجية، مما يمهد الطريق لعلاجات فردية ومتعددة الأهداف في المستقبل. تهدف المراجعة إلى تلخيص الآليات المسببة لتليف العضلات الهيكلية ومناقشة الاستراتيجيات العلاجية الحالية والناشئة، مع اقتراح اتجاهات بحث مستقبلية لتعزيز الترجمة السريرية.
مناقشة
ت outlines قسم المناقشة في ورقة البحث الآليات المرضية الفسيولوجية الكامنة وراء تليف العضلات الهيكلية، مع التأكيد على الدور الحاسم للالتهاب والاستجابات المناعية في هذه العملية. ينتج التليف عن فشل تجديد العضلات، ويتسم بتراكم مفرط لمصفوفة خارج الخلية (ECM)، وخاصة الكولاجينات. يؤدي الضرر الأولي للعضلات إلى استجابة التهابية، حيث تقوم العدلات والماكروفاجات المؤيدة للالتهاب (M1) بتنظيف الحطام. يتبع ذلك مرحلة إصلاح تهيمن عليها الماكروفاجات المضادة للالتهاب (M2) وخلايا T التنظيمية (Tregs). مصير خلايا الجذع الميزانشيمية المقيمة، وخاصة الخلايا الجذعية الليفية/الدهنية (FAPs)، هو أمر حيوي؛ في ظل الظروف الالتهابية المزمنة، تتمايز FAPs إلى خلايا عضلية ليفية تفرز ECM، مدفوعة بعوامل مثل TGF-β، التي تنشط مسار الإشارة الكلاسيكي TGF-β/Smad. يعد هذا المسار مركزيًا في التعبير الجيني التليف، مما يؤدي إلى تخليق الكولاجين ومكونات ECM الأخرى.
التفاعل بين الخلايا المناعية وFAPs أمر حاسم، حيث تعزز الماكروفاجات M1 الالتهاب والضرر، بينما تسهل الماكروفاجات M2 الإصلاح والتليف من خلال إفراز TGF-β. يؤدي عدم تنظيم هذا التوازن، إلى جانب الإجهاد التأكسدي والالتهاب المزمن، إلى تفاقم التليف. بالإضافة إلى ذلك، تعزز مسارات الإشارة مثل مسار Rho/ROCK ومسار YAP/TAZ الحساس للميكانيكا استجابات التليف من خلال دمج الإشارات الكيميائية والميكانيكية. تسلط المناقشة الضوء على إمكانية استراتيجيات علاجية تستهدف هذه المسارات، بما في ذلك تعديل الاستجابات المناعية ومنع الإشارات المؤيدة للتليف، لتخفيف تليف العضلات الهيكلية وتحسين وظيفة العضلات.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1714238
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41694382
Publication Date: 2026-01-30
Author(s): Zhenyun Du et al.
Primary Topic: Hippo pathway signaling and YAP/TAZ
Overview
Skeletal muscle fibrosis is a pathological condition marked by the excessive accumulation of extracellular matrix (ECM), which disrupts muscle structure and function, particularly in diseases like muscular dystrophy, aging, cancer cachexia, and muscle injuries. This review elucidates the molecular mechanisms driving skeletal muscle fibrosis, highlighting key signaling pathways such as the transforming growth factor-beta (TGF-β)/Smad, yes-associated protein/transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (YAP/TAZ), and the roles of inflammation, oxidative stress, and microRNA regulation. Notably, the TGF-β/Smad pathway is identified as a principal mediator of fibrosis, facilitating the differentiation of fibro/adipogenic progenitors (FAPs) into myofibroblasts and enhancing ECM production.
The review also discusses various therapeutic strategies aimed at mitigating fibrosis, including pharmacological agents (e.g., TGF-β inhibitors, ACE inhibitors, antioxidants), gene and RNA-targeting therapies (e.g., miRNA mimics/inhibitors), cell-based therapies (e.g., Mesenchymal Stem Cells), and biological agents (e.g., anti-CTGF antibodies). Additionally, it mentions physical and nutritional interventions such as electroacupuncture and magnetic stimulation. While these strategies show promise in modulating ECM metabolism and the immune microenvironment, challenges remain, including disease heterogeneity, optimal timing for interventions, drug delivery, and long-term safety.
Introduction
The introduction of the research paper addresses skeletal muscle fibrosis, a condition marked by excessive extracellular matrix deposition, primarily collagen, leading to the replacement of normal muscle fibers with fibrotic tissue. This pathological process disrupts muscle architecture, reduces elasticity, and severely impairs function, significantly affecting the quality of life for patients with various muscle disorders, including Duchenne muscular dystrophy, sarcopenia, and diabetic myopathy. The progression of fibrosis not only diminishes muscle strength and mobility but also hinders regeneration and increases the risk of complications.
The paper highlights that skeletal muscle fibrosis is a common endpoint resulting from diverse etiologies, involving complex alterations in cellular behaviors and molecular pathways. Key mechanisms include the abnormal activation of fibroadipogenic progenitors (FAPs), inflammatory cell infiltration, oxidative stress, and the dysregulation of signaling pathways such as TGF-β/Smad and YAP/TAZ. Importantly, the immune system plays a critical role in orchestrating these processes, with dysregulated immune responses contributing to a pro-fibrotic environment. The introduction emphasizes the potential of targeting immune-driven pathways to halt fibrosis and promote muscle repair. Recent advancements in research techniques, including single-cell transcriptomics and spatial multi-omics, have revealed new cellular subpopulations and therapeutic targets, laying the groundwork for future individualized and multitarget therapies. The review aims to summarize the pathogenic mechanisms of skeletal muscle fibrosis and discuss both current and emerging therapeutic strategies, while also proposing future research directions to enhance clinical translation.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the pathophysiological mechanisms underlying skeletal muscle fibrosis, emphasizing the critical role of inflammation and immune responses in this process. Fibrosis results from a failure of muscle regeneration, characterized by excessive extracellular matrix (ECM) deposition, primarily collagens. The initial muscle damage triggers an inflammatory response, where neutrophils and pro-inflammatory (M1) macrophages clear debris. This is followed by a reparative phase dominated by anti-inflammatory (M2) macrophages and regulatory T cells (Tregs). The fate of resident mesenchymal stem cells, particularly fibro-adipogenic progenitors (FAPs), is pivotal; under chronic inflammatory conditions, FAPs differentiate into myofibroblasts that secrete ECM, driven by factors such as TGF-β, which activates the canonical TGF-β/Smad signaling pathway. This pathway is central to fibrotic gene expression, leading to the synthesis of collagen and other ECM components.
The interplay between immune cells and FAPs is crucial, as M1 macrophages promote inflammation and damage, while M2 macrophages facilitate repair and fibrosis through TGF-β secretion. The dysregulation of this balance, coupled with oxidative stress and chronic inflammation, exacerbates fibrosis. Additionally, signaling pathways such as the Rho/ROCK pathway and the mechanosensitive YAP/TAZ pathway further amplify fibrotic responses by integrating biochemical and mechanical signals. The discussion highlights the potential for therapeutic strategies targeting these pathways, including the modulation of immune responses and the inhibition of profibrotic signaling, to mitigate skeletal muscle fibrosis and improve muscle function.