DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1750066
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41668763
تاريخ النشر: 2026-01-26
المؤلف: Bilal Abbas وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابة المناعية والالتهاب
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على مستقبل الخداع 3 (DcR3) كمنظم مناعي حاسم في الإنتان، وهو متلازمة تتميز باستجابة مناعية غير منظمة يمكن أن تؤدي إلى فرط الالتهاب وكبت المناعة. DcR3، وهو عضو قابل للذوبان في عائلة مستقبلات TNF، يعمل عن طريق تحييد الإشارات المؤدية إلى الموت الخلوي من FasL وLIGHT وTL1A، بينما يؤثر أيضًا على استقطاب البلعميات، نضوج الخلايا الشجرية، وبقاء الخلايا المناعية. تسلط المراجعة الضوء على الأدلة من دراسات مختلفة التي تؤكد على الدور المزدوج لـ DcR3 في استعادة التوازن المناعي خلال المراحل المختلفة من الإنتان، بالإضافة إلى التحديات الانتقالية التي تواجه تطبيقه السريري، مثل الديناميكا الدوائية والمناعة.
تؤكد الخاتمة على الوضع الفريد لـ DcR3 كونه مستقبل خداع ومنظم للاستجابات المناعية، مما يتطلب توقيتًا علاجيًا دقيقًا للتدخل الفعال. بينما تقدم نماذج القوارض الحالية قيودًا، فإن المتغير المؤتلف DcR3-SUMO يظهر وعدًا بسبب استقراره المحسن وعائده، مما يجعله مرشحًا قويًا للتجارب السريرية المستقبلية. تدعو المراجعة إلى استخدام تصنيف المرضى الموجه بواسطة العلامات الحيوية لتحسين نتائج العلاج وتقترح أن تقدم DcR3 إلى البيئات السريرية سيتطلب نماذج مبتكرة ودراسات شاملة للإشارات. بشكل عام، يحمل DcR3 إمكانات كبيرة لاستعادة التوازن المناعي في الإنتان، سواء كعلاج مستقل أو بالاشتراك مع علاجات أخرى.
مقدمة
الإنتان هو متلازمة حرجة تتميز بخلل حاد في وظائف الأعضاء نتيجة لاستجابة مناعية غير منظمة تجاه العدوى، مما يشكل تحديًا كبيرًا للصحة العالمية بسبب تقدمه السريع ومعدلات الوفيات العالية. سنويًا، يصاب حوالي 49 مليون فرد بالإنتان، مما يساهم في ما يقرب من 20% من الوفيات العالمية، خاصة في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط حيث تكون الموارد الصحية محدودة. تشمل مسببات الإنتان تفاعلًا معقدًا من فرط الالتهاب وكبت المناعة، مدفوعًا بمنتجات ميكروبية مثل الليبوسكرياتيد (LPS)، مما يؤدي إلى نتائج سريرية شديدة على الرغم من التقدم في الرعاية الحرجة.
تركز استراتيجيات الإدارة الحالية للإنتان بشكل أساسي على الرعاية الداعمة، بما في ذلك المضادات الحيوية وإعادة السوائل، ومع ذلك تظل معدلات الوفيات في وحدات العناية المركزة مرتفعة، بين 25% و30%. وقد أثار هذا اهتمامًا بالعلاجات المناعية التي تهدف إلى استعادة التوازن بين الاستجابات المؤيدة والمعارضة للالتهاب. لقد ظهر مستقبل الخداع 3 (DcR3)، وهو عضو قابل للذوبان في عائلة مستقبلات عامل نخر الورم، كمرشح واعد بسبب قدرته على تحييد الروابط المؤيدة للالتهاب وتنظيم الاستجابات المناعية. ترتبط المستويات المرتفعة من DcR3 في مرضى الإنتان بشدة العدوى، مما يشير إلى إمكاناته كعلامة حيوية وهدف علاجي. تهدف هذه المراجعة إلى استكشاف الآثار الميكانيكية والعلاجية لـ DcR3 في الإنتان، مع التأكيد على دوره المزدوج في تعديل الاستجابات المناعية وتفاعلاته مع الوسائط الالتهابية الرئيسية.
نقاش
تناقش هذه القسم هيكل ووظائف مستقبل الخداع 3 (DcR3)، وهو عضو في عائلة مستقبلات عامل نخر الورم الذي يلعب دورًا كبيرًا في تعديل المناعة، خاصة في سياق السرطان، والاضطرابات المناعية الذاتية، والإنتان. على عكس مستقبلات TNF التقليدية المرتبطة بالغشاء، فإن DcR3 هو بروتين سري يتم تحييده للروابط مثل FasL وLIGHT وTL1A من خلال مجالاته الأربعة الغنية بالسيستين، التي ترتبط بهذه الروابط بفاعلية عالية. يمنع هذا الارتباط تفاعلها مع مستقبلات مؤيدة للموت الخلوي ومؤيدة للالتهاب، مما يمارس تأثيرات تعديل المناعة التي يمكن أن تخفف من تنشيط المناعة المفرط خلال الظروف الالتهابية. يتم تنظيم تعبير DcR3 بشكل صارم بواسطة الإشارات الالتهابية، مع زيادة مستوياته بشكل كبير خلال العدوى والالتهاب، مما يشير إلى دور وقائي ضد خلل المناعة.
تسلط هذه القسم الضوء أيضًا على الطبيعة المزدوجة للاستجابات المناعية في الإنتان، التي تتميز بكل من فرط الالتهاب وكبت المناعة. تعقد هذه التعقيدات الاستراتيجيات العلاجية، حيث غالبًا ما تفشل العلاجات التقليدية المستهدفة لفرط الالتهاب بسبب تباين المرضى والطبيعة الديناميكية للاستجابات المناعية. يظهر DcR3 كمرشح علاجي واعد بسبب قدرته على تعديل كل من المسارات الالتهابية والموت الخلوي، مما قد يعيد التوازن المناعي. تؤكد الورقة على الحاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الآليات المحددة التي يعمل بها DcR3، خاصة في الإنتان البشري، واستكشاف وظائفه غير الخداعية، مثل تعزيز استقطاب البلعميات وتعديل نشاط الخلايا الشجرية، والتي قد تساهم في تأثيراته المناعية الشاملة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1750066
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41668763
Publication Date: 2026-01-26
Author(s): Bilal Abbas et al.
Primary Topic: Immune Response and Inflammation
Overview
The section provides an overview of Decoy Receptor 3 (DcR3) as a critical immunomodulator in sepsis, a syndrome marked by dysregulated immune responses that can lead to hyperinflammation and immunosuppression. DcR3, a soluble member of the TNF receptor superfamily, functions by neutralizing pro-apoptotic signals from FasL, LIGHT, and TL1A, while also influencing macrophage polarization, dendritic cell maturation, and the survival of immune cells. The review highlights evidence from various studies that underscore DcR3’s dual role in restoring immune balance during the different phases of sepsis, as well as the translational challenges faced in its clinical application, such as pharmacokinetics and immunogenicity.
The conclusion emphasizes DcR3’s unique position as both a decoy receptor and a modulator of immune responses, necessitating precise therapeutic timing for effective intervention. While current rodent models present limitations, the recombinant variant DcR3-SUMO shows promise due to its enhanced stability and yield, making it a strong candidate for future clinical trials. The review advocates for the use of biomarker-guided patient stratification to optimize treatment outcomes and suggests that advancing DcR3 into clinical settings will require innovative models and comprehensive signaling studies. Overall, DcR3 holds significant potential for restoring immune homeostasis in sepsis, either as a standalone therapy or in combination with other treatments.
Introduction
Sepsis is a critical syndrome characterized by acute organ dysfunction resulting from a dysregulated immune response to infection, posing a significant global health challenge due to its rapid progression and high mortality rates. Annually, approximately 49 million individuals develop sepsis, contributing to nearly 20% of global deaths, particularly in low- and middle-income countries where healthcare resources are limited. The pathogenesis of sepsis involves a complex interplay of hyperinflammation and immunosuppression, driven by microbial products such as lipopolysaccharide (LPS), leading to severe clinical outcomes despite advances in critical care.
Current management strategies for sepsis primarily focus on supportive care, including antibiotics and fluid resuscitation, yet mortality rates in intensive care settings remain high, between 25% and 30%. This has spurred interest in immunomodulatory therapies that aim to restore the balance between pro- and anti-inflammatory responses. Decoy Receptor 3 (DcR3), a soluble member of the tumor necrosis factor receptor superfamily, has emerged as a promising candidate due to its ability to neutralize pro-inflammatory ligands and regulate immune responses. Elevated levels of DcR3 in sepsis patients correlate with infection severity, indicating its potential as both a biomarker and therapeutic target. This review aims to explore the mechanistic and therapeutic implications of DcR3 in sepsis, emphasizing its dual role in modulating immune responses and its interactions with key inflammatory mediators.
Discussion
The section discusses the structure and functions of Decoy Receptor 3 (DcR3), a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily that plays a significant role in immune modulation, particularly in the context of cancer, autoimmune disorders, and sepsis. Unlike traditional membrane-bound TNF receptors, DcR3 is a secreted protein that neutralizes ligands such as FasL, LIGHT, and TL1A through its four cysteine-rich domains, which bind these ligands with high affinity. This binding prevents their interaction with pro-apoptotic and pro-inflammatory receptors, thereby exerting immunomodulatory effects that can attenuate excessive immune activation during inflammatory conditions. The expression of DcR3 is tightly regulated by inflammatory signals, with its levels increasing significantly during infection and inflammation, suggesting a protective role against immune dysregulation.
The section also highlights the dual nature of immune responses in sepsis, characterized by both hyperinflammation and immunosuppression. This complexity complicates therapeutic strategies, as conventional treatments targeting hyperinflammation have often failed due to patient heterogeneity and the dynamic nature of immune responses. DcR3 emerges as a promising therapeutic candidate due to its ability to modulate both inflammatory and apoptotic pathways, potentially restoring immune homeostasis. The paper emphasizes the need for further research to elucidate the specific mechanisms by which DcR3 operates, particularly in human sepsis, and to explore its non-decoy functions, such as promoting macrophage polarization and modulating dendritic cell activity, which may contribute to its overall immunoregulatory effects.