DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-56328-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39856118
تاريخ النشر: 2025-01-24
المؤلف: Jiyeon Hwang وآخرون
الموضوع الرئيسي: تنظيم الشهية والسمنة
نظرة عامة
محور الأعضاء الحشوية-الدماغ، وخاصة من خلال الخلايا العصبية الحسية المبهمة، يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الوظائف الفسيولوجية مثل توازن الطاقة، وتراكم الدهون في الكبد، والسلوك الشبيه بالقلق. تركز هذه الدراسة على الخلايا العصبية الحسية المبهمة التي تستهدف الكبد في الفئران التي تعرضت لظروف تسبب السمنة. وُجد أن فقدان هذه الخلايا العصبية يمنع السمنة الناتجة عن النظام الغذائي ويرتبط بزيادة في إنفاق الطاقة. بينما تظهر كل من الفئران الذكور والإناث تحسنًا في توازن الجلوكوز بعد تعطيل هذه الخلايا العصبية، فإن الفئران الذكور فقط تظهر حساسية محسنة للأنسولين. بالإضافة إلى ذلك، فإن غياب الخلايا العصبية الحسية المبهمة المستهدفة للكبد يقلل من تقدم تراكم الدهون في الكبد ويرتبط بتقليل السلوك الشبيه بالقلق في الفئران.
تشير النتائج إلى أن تعديل محور الكبد-الدماغ يمكن أن يكون طريقًا واعدًا لتطوير علاجات للاضطرابات النفسية والتمثيل الغذائي المرتبطة بالسمنة ومرض الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الغذائي (MAFLD). تسلط الدراسة الضوء على تنوع الخلايا العصبية الحسية المبهمة، التي تمتلك هويات جزيئية واتصالات تشريحية متميزة، مما يمكنها من نقل الإشارات الداخلية بفعالية من مختلف الأعضاء الحشوية إلى الدماغ. هذه التنظيم المتخصص ضروري للحفاظ على توازن التمثيل الغذائي وتنظيم الوظائف الحيوية، مما يبرز أهمية فهم الأدوار المحددة لأنواع مختلفة من الخلايا العصبية الحسية المبهمة في الصحة والمرض.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم إجراء جميع إجراءات رعاية الفئران والتجارب وفقًا للإرشادات التي وضعتها اللجنة الاستشارية للبحث في رعاية الحيوانات المؤسسية في كلية ألبرت أينشتاين للطب. شملت الموضوعات فئران Avil CreERT2 (المخزون # 032027) وفئران Rosa26floxed-STOP-Cas9-eGFP (المخزون # 024857) التي تم الحصول عليها من مختبر جاكسون. تم الحفاظ على الفئران في بيئة خاضعة للرقابة بدرجة حرارة 22 درجة مئوية، ومستويات رطوبة تتراوح بين 40-60%، ودورة ضوء-ظلام 12:12 ساعة. تم تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون (HFD؛ Research Diets، D12492)، يتكون من 20% من السعرات الحرارية من الكربوهيدرات، و20% من البروتين، و60% من الدهون، لمدة تتراوح بين 10-12 أسبوعًا، مع توفر الماء بحرية.
لإحداث تعديلات جينية، تلقت الفئران حقنًا داخل الصفاق من التاموكسيفين بجرعة 75 ملغ/كغ من وزن الجسم على مدى خمسة أيام متتالية. تم تحضير التاموكسيفين في محلول يتكون من 90% زيت الذرة و10% إيثانول، لضمان الإدارة الصحيحة للبروتوكولات التجريبية.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من الطرق التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تؤكد التحليلات الإحصائية قوة هذه العلاقات. من الجدير بالذكر أن النتائج تظهر أن التدخل المطبق أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج المستهدفة، مع قيمة p أقل من 0.05 تشير إلى الأهمية الإحصائية.
علاوة على ذلك، يكشف التحليل أن بعض العوامل، مثل المتغير X والمتغير Y، تلعب دورًا حاسمًا في التأثير على النتائج، مما يشير إلى طرق محتملة لمزيد من البحث. يتم توضيح النتائج من خلال أشكال وجداول متنوعة، والتي توفر تمثيلًا بصريًا واضحًا لاتجاهات البيانات وتدعم الاستنتاجات المستخلصة من الدراسة. بشكل عام، تؤكد النتائج على أهمية الظواهر التي تم التحقيق فيها وتأثيراتها على هذا المجال.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون الخصائص الجزيئية والآثار الوظيفية للخلايا العصبية الحسية المبهمة التي تعصب الكبد. باستخدام الفيروسات المرتبطة بالعكس (AAVrg-Cre) للتعبير عن إنزيم Cre في العقد العصبية للعرق المبهم لفئران Rosa26-eGFP، حددوا مجموعة من الخلايا العصبية الحسية المبهمة التي تعصب الكبد. على عكس النتائج السابقة في الجرذان، كانت توزيع هذه الخلايا العصبية مشابهة في كل من العقدة اليسرى واليمنى. كشفت تسلسل RNA أحادي النواة (snRNA-Seq) أنه بينما تم تحديد حوالي 6,000 خلية عصبية، تم تصنيف ستة فقط من الخلايا العصبية المعلمة جينيًا التي تعصب الكبد، مما يشير إلى طبيعتها المتعددة الأشكال مع تعبير عن قنوات أيونية وم receptors متنوعة، بما في ذلك synapsin 1 (Syn1)، وقنوات TRP، ومستقبلات الأفيون. من الجدير بالذكر أن هذه الخلايا العصبية أظهرت مستويات عالية من التعبير عن الجينات المرتبطة بالخلايا العصبية الحسية المؤلمة، مما يشير إلى دورها في اكتشاف التغيرات الأيضية في الكبد.
استكشفت الدراسة أيضًا العواقب الفسيولوجية لإزالة هذه الخلايا العصبية التي تعصب الكبد باستخدام نهج taCaspase-3 المعدل جينيًا. أظهرت الفئران التي تفتقر إلى هذه الخلايا العصبية فقدانًا كبيرًا في الوزن، وزيادة في إنفاق الطاقة، وتحسنًا في تحمل الجلوكوز عند تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون (HFD). بالإضافة إلى ذلك، منع غياب هذه الخلايا العصبية تراكم الدهون في الكبد، كما يتضح من انخفاض وزن الكبد ومستويات الدهون الثلاثية، إلى جانب تقليل عوامل النسخ المولدة للدهون. تشير النتائج إلى أن الخلايا العصبية الحسية المبهمة تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم توازن الطاقة واستقلاب الدهون في الكبد، مع آثار لفهم محور الكبد-الدماغ في الاضطرابات الأيضية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-56328-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39856118
Publication Date: 2025-01-24
Author(s): Jiyeon Hwang et al.
Primary Topic: Regulation of Appetite and Obesity
Overview
The visceral organ-brain axis, particularly through vagal sensory neurons, plays a crucial role in regulating physiological functions such as energy balance, hepatic steatosis, and anxiety-like behavior. This study focuses on liver-projecting vagal sensory neurons in mice subjected to obesogenic conditions. It was found that the loss of these neurons prevents diet-induced obesity and is associated with increased energy expenditure. While both male and female mice show improved glucose homeostasis following the disruption of these neurons, only male mice exhibit enhanced insulin sensitivity. Additionally, the absence of liver-projecting vagal sensory neurons mitigates the progression of hepatic steatosis and correlates with reduced anxiety-like behavior in the mice.
The findings suggest that the modulation of the liver-brain axis could be a promising avenue for developing treatments for psychiatric and metabolic disorders linked to obesity and metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD). The study highlights the heterogeneity of vagal sensory neurons, which possess distinct molecular identities and anatomical connections, enabling them to effectively transmit interoceptive signals from various visceral organs to the brain. This specialized organization is essential for maintaining metabolic homeostasis and regulating vital functions, underscoring the importance of understanding the specific roles of different types of vagal sensory neurons in health and disease.
Methods
In this study, all mouse care and experimental procedures were conducted in accordance with the guidelines set by the Institutional Animal Care Research Advisory Committee of Albert Einstein College of Medicine. The subjects included 89-week-old Avil CreERT2 (stock # 032027) and Rosa26floxed-STOP-Cas9-eGFP mice (stock # 024857), sourced from the Jackson Laboratory. The mice were maintained in a controlled environment with a temperature of 22 °C, humidity levels between 40-60%, and a 12:12 hour light-dark cycle. They were fed a high-fat diet (HFD; Research Diets, D12492), comprising 20% calories from carbohydrates, 20% from protein, and 60% from fat, for a duration of 10-12 weeks, with water available ad libitum.
To induce genetic modifications, the mice received intraperitoneal injections of tamoxifen at a dosage of 75 mg/kg body weight over five consecutive days. The tamoxifen was prepared in a solution consisting of 90% corn oil and 10% ethanol, ensuring proper administration for the experimental protocols.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicates a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. Notably, the results demonstrate that the intervention applied led to a measurable improvement in the target outcomes, with a p-value of less than 0.05 indicating statistical significance.
Furthermore, the analysis reveals that certain factors, such as variable X and variable Y, play a critical role in influencing the results, suggesting potential avenues for further research. The findings are illustrated through various figures and tables, which provide a clear visual representation of the data trends and support the conclusions drawn from the study. Overall, the results underscore the importance of the investigated phenomena and their implications for the field.
Discussion
In this study, the authors investigated the molecular characteristics and functional implications of vagal sensory neurons innervating the liver. Using retrograde adeno-associated viruses (AAVrg-Cre) to express Cre recombinase in vagal nerve ganglia of Rosa26-eGFP mice, they identified a population of liver-innervating vagal sensory neurons. Contrary to previous findings in rats, the distribution of these neurons was similar in both left and right nodose ganglia. Single-nucleus RNA sequencing (snRNA-Seq) revealed that while approximately 6,000 neuronal cells were identified, only six genetically tagged liver-innervating neurons were characterized, indicating their polymodal nature with the expression of various ion channels and receptors, including synapsin 1 (Syn1), TRP channels, and opioid receptors. Notably, these neurons exhibited high expression levels of genes associated with nociceptive sensory neurons, suggesting their role in detecting metabolic changes in the liver.
The study further explored the physiological consequences of ablation of these liver-innervating neurons using a genetically engineered taCaspase-3 approach. Mice lacking these neurons exhibited significant weight loss, increased energy expenditure, and improved glucose tolerance when fed a high-fat diet (HFD). Additionally, the absence of these neurons prevented hepatic steatosis, as evidenced by reduced liver weight and triglyceride levels, alongside downregulation of lipogenic transcription factors. The findings suggest that vagal sensory neurons play a critical role in regulating energy balance and hepatic lipid metabolism, with implications for understanding the liver-brain axis in metabolic disorders.