DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-023-03003-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38178136
تاريخ النشر: 2024-01-04
المؤلف: Mingchao Shi وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة دور بروتين β-أميلويد في الدم المحيطي (Aβ) في مسببات مرض الزهايمر (AD)، مع تسليط الضوء على أصله المزدوج من الصفائح الدموية والكبد. يعتبر تجمع Aβ في الدماغ سمة مرضية رئيسية لمرض الزهايمر، ومع ذلك، لا تزال العلاقة بين مستويات Aβ في الدم المحيطي وتراكم Aβ في الدماغ غير واضحة. تشير التطورات الأخيرة، بما في ذلك الموافقة على الأجسام المضادة الأحادية النسيلة المضادة لـ Aβ، إلى أن تقليل Aβ في الدم المحيطي يمكن أن يعزز من إزالة Aβ من كل من البلازما والجهاز العصبي المركزي (CNS)، مما يحسن الوظيفة الإدراكية لدى مرضى الزهايمر. وهذا يشير إلى أن Aβ في الدم المحيطي يؤثر بشكل كبير على عبء Aβ في الدماغ ومرض الزهايمر.
تؤكد المراجعة على أن Aβ في الدم المحيطي يعمل كعامل جذب كيميائي للخلايا المناعية الفطرية، مما يسهل تسللها إلى الجهاز العصبي المركزي، وهو أمر حاسم للتغيرات المرضية التي لوحظت في مرض الزهايمر. تعتبر مسارات الاتصال بين المحيط وCNS، على الرغم من عدم فهمها جيدًا، متورطة في تقدم المرض. في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر، ينشط Aβ المحيطي العمليات الالتهابية، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتفاقم التنكس العصبي. في المراحل اللاحقة، قد يؤدي تجنيد الخلايا المناعية الفطرية المحيطية إلى تعزيز الالتهاب والمساهمة في إزالة لويحات Aβ. يستنتج المؤلفون أنه بينما يلعب Aβ في الدم المحيطي دورًا كبيرًا في مرض الزهايمر من خلال تأثيراته على الخلايا المناعية الفطرية، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح تعقيدات هذه العلاقة.
مقدمة
يعتبر مرض الزهايمر (AD) السبب الرئيسي للخرف المرتبط بالعمر، ويتميز بفقدان الذاكرة التدريجي والانحدار الإدراكي، مع توقعات تشير إلى أن حوالي 115 مليون فرد سيتأثرون بحلول عام 2050. يتميز المرض بخصائص عصبية مرضية مثل لويحات الأميلويد-β (Aβ)، والتشابكات العصبية الناتجة عن بروتين التاو المفرط الفسفرة (p-Tau)، والالتهاب العصبي، وفقدان الخلايا العصبية. على الرغم من الأبحاث الواسعة التي تستهدف Aβ وtau، فإن العلاجات السريرية قد فشلت إلى حد كبير، مما يبرز تعقيد مسببات مرض الزهايمر. تدعم الأدلة الحديثة فرضية تسلسل Aβ، التي تفترض أن تراكم Aβ يلعب دورًا حاسمًا في تطور مرض الزهايمر، حيث تكشف دراسات التصوير العصبي أن لويحات Aβ يمكن أن تتشكل قبل ظهور الأعراض الإدراكية حتى عقد من الزمن.
تعتبر موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ليكانيماب، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ Aβ، تقدمًا كبيرًا في علاج مرض الزهايمر، حيث تظهر الفوائد السريرية من خلال تعزيز إزالة Aβ من الدماغ. يرتبط ليكانيماب بشكل انتقائي بالبروتوفibrils السامة العصبية لـ Aβ، مما يقلل من تكوين اللويحات ويبطئ الانحدار الإدراكي بنسبة 27% في مرضى الزهايمر في مراحله المبكرة. ومع ذلك، لا تزال الآليات التي يؤثر بها Aβ في الدم المحيطي على تقدم مرض الزهايمر غير مفهومة جيدًا. تهدف هذه الورقة إلى مراجعة دور Aβ في الدم المحيطي والخلايا المناعية الفطرية في مرض الزهايمر، واستكشاف كيف يمكن أن تتفاعل هذه العوامل وتساهم في مسببات المرض، لا سيما من خلال تعديل الاستجابات المناعية.
نقاش
في هذا القسم، تناقش الأبحاث الدور المهم لببتيدات Aβ في الدم المحيطي، المستمدة أساسًا من الصفائح الدموية، في مسببات مرض الزهايمر (AD). تسلط الضوء على أن أكثر من 90% من Aβ في الدم المحيطي البشري مستمد من الصفائح الدموية المتداولة، مع كون Aβ40 هو الشكل الأيزو الأكثر شيوعًا. يساهم الكبد أيضًا في استقلاب Aβ وإزالته، حيث تشير الدراسات إلى أن خلله يمكن أن يؤدي إلى تفاقم تراكم Aβ في كل من الدم والدماغ. تشير النتائج إلى أن مستويات Aβ في الدم المحيطي ترتبط بإيداع Aβ في الدماغ، مما ي implicate Aβ في الدم المحيطي كعامل حاسم في تقدم مرض الزهايمر.
تستكشف الفقرة أيضًا تأثير Aβ المحيطي على الخلايا المناعية الفطرية، بما في ذلك العدلات، والوحيدات، وخلايا القاتل الطبيعي (NK). قد تسهم العدلات، على الرغم من كونها وقائية في البداية، في مرض الزهايمر من خلال الالتهاب وتراكم Aβ في الدماغ. تظهر الوحيدات وظيفة بلعومية معطلة في مرض الزهايمر، ومع ذلك، يمكن أن يقلل تسللها إلى CNS من عبء Aβ. على الرغم من أن دور خلايا NK لا يزال محل جدل، إلا أنها متورطة في الاستجابة الالتهابية المرتبطة بمرض الزهايمر. بشكل عام، تؤكد الأبحاث على التفاعل المعقد بين Aβ المحيطي والاستجابات المناعية، مما يشير إلى أن استهداف هذه المسارات قد يوفر سبل علاجية لإدارة مرض الزهايمر.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-023-03003-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38178136
Publication Date: 2024-01-04
Author(s): Mingchao Shi et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
The section discusses the role of peripheral blood β-amyloid protein (Aβ) in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD), highlighting its dual origin from platelets and the liver. The aggregation of Aβ in the brain is a key pathological feature of AD, yet the relationship between peripheral blood Aβ levels and brain Aβ accumulation remains unclear. Recent advancements, including the approval of anti-Aβ monoclonal antibodies, suggest that reducing peripheral blood Aβ can enhance Aβ clearance from both plasma and the central nervous system (CNS), thereby improving cognitive function in AD patients. This indicates that peripheral blood Aβ significantly influences brain Aβ burden and AD pathology.
The review emphasizes that peripheral blood Aβ acts as a chemoattractant for innate immune cells, facilitating their infiltration into the CNS, which is crucial for the pathological changes observed in AD. The communication pathways between the periphery and the CNS, although poorly understood, are implicated in the disease’s progression. In the early stages of AD, peripheral Aβ activates inflammatory processes, leading to increased production of proinflammatory cytokines and exacerbating neurodegeneration. In later stages, the recruitment of peripheral innate immune cells may further amplify inflammation and contribute to Aβ plaque clearance. The authors conclude that while peripheral blood Aβ plays a significant role in AD pathology through its effects on innate immune cells, further research is needed to elucidate the complexities of this relationship.
Introduction
Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of age-associated dementia, characterized by progressive memory loss and cognitive decline, with projections indicating that around 115 million individuals will be affected by 2050. The disease is marked by neuropathological features such as amyloid-β (Aβ) plaques, neurofibrillary tangles from hyperphosphorylated tau protein (p-Tau), neuroinflammation, and neuronal loss. Despite extensive research targeting Aβ and tau, clinical treatments have largely failed, highlighting the complexity of AD’s pathogenesis. Recent evidence supports the Aβ cascade hypothesis, which posits that Aβ accumulation plays a crucial role in AD development, as neuroimaging studies reveal that Aβ plaques can form up to a decade before cognitive symptoms emerge.
The FDA’s approval of lecanemab, an anti-Aβ monoclonal antibody, marks a significant advancement in AD treatment, demonstrating clinical benefits by enhancing Aβ clearance from the brain. Lecanemab selectively binds to neurotoxic Aβ protofibrils, reducing plaque formation and slowing cognitive decline by 27% in early AD patients. However, the mechanisms by which peripheral blood Aβ influences AD progression remain poorly understood. This paper aims to review the role of peripheral blood Aβ and innate immune cells in AD, exploring how these factors may interact and contribute to the disease’s pathogenesis, particularly through the modulation of immune responses.
Discussion
In this section, the research discusses the significant role of peripheral blood Aβ peptides, primarily sourced from platelets, in the pathogenesis of Alzheimer’s Disease (AD). It highlights that over 90% of Aβ in human peripheral blood is derived from circulating platelets, with Aβ40 being the predominant isoform. The liver also contributes to Aβ metabolism and clearance, with studies indicating that its dysfunction can exacerbate Aβ accumulation in both blood and brain. The findings suggest that peripheral Aβ levels correlate with brain Aβ deposition, implicating peripheral blood Aβ as a crucial factor in AD progression.
The section further explores the impact of peripheral Aβ on innate immune cells, including neutrophils, monocytes, and natural killer (NK) cells. Neutrophils, while initially protective, may contribute to AD pathology through inflammation and Aβ accumulation in the brain. Monocytes exhibit impaired phagocytic function in AD, yet their infiltration into the CNS can reduce Aβ burden. NK cells, although their role remains debated, are implicated in the inflammatory response associated with AD. Overall, the research underscores the complex interplay between peripheral Aβ and immune responses, suggesting that targeting these pathways may offer therapeutic avenues for AD management.