DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-47266-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38589429
تاريخ النشر: 2024-04-08
المؤلف: Yan Lan وآخرون
الموضوع الرئيسي: استجابات الإجهاد والكورتيزول
نظرة عامة
تحدد الأبحاث الليبوسيلين 2 (LCN2) كسايتوكين في المصل يتم تنظيمه بشكل زائد لدى الأفراد الذين يعانون من اضطرابات القلق، مما يشير إلى مشاركته في الفيزيولوجيا المرضية لهذه الحالات. باستخدام نموذج الفئران المعرضة للإجهاد المزمن (CRS)، تظهر الدراسة أن LCN2 المتداول مرتبط بسلوكيات شبيهة بالقلق من خلال تعديل نشاط الأعصاب في القشرة الجبهية الوسطى (mPFC). وهذا يشير إلى أن الإجهاد المزمن يرفع مستويات LCN2 الكبدية عبر المسارات العصبية، مما يعطل بعد ذلك الوظائف القشرية والسلوك.
تسلط النتائج الضوء على التفاعل المعقد بين السايتوكينات الطرفية ووظائف الجهاز العصبي المركزي في سياق اضطرابات القلق. بينما أثبتت الأبحاث السابقة وجود آليات عصبية مرضية متنوعة – بما في ذلك اختلالات الناقلات العصبية واختلالات الدوائر العصبية – تؤكد هذه الدراسة على دور العوامل الطرفية، وخاصة LCN2، في التأثير على الصحة النفسية. إن مشاركة الكبد في هذا المحور الكبد-الدماغ، وخاصة من خلال إفراز LCN2 وتأثيراته على وظيفة الدماغ، يبرز أهمية فهم المساهمات الطرفية في نشوء القلق.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم الحصول على فئران C57BL/6 J الذكور والإناث، التي تتراوح أعمارها بين 5-6 أسابيع، من مركز غوانغدونغ الطبي للحيوانات المخبرية وتم إيواؤها في بيئة محكومة مع دورة ضوء-ظلام قياسية وإمكانية الوصول إلى الطعام والماء. تمت الموافقة على البروتوكولات التجريبية من قبل لجنة الأخلاقيات للحيوانات التجريبية في جامعة جينان، مع الالتزام بإرشادات لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية. تراوحت أحجام العينات للاختبارات السلوكية من $N = 7$ إلى $9$، بينما استخدمت الدراسات الجزيئية $N = 4$ إلى $6$، مع تفاصيل الأرقام المحددة في أساطير الأشكال.
تم اختيار أحجام العينات بناءً على دراسات مماثلة، ولم يتم استبعاد أي بيانات من مجموعة البيانات، باستثناء تلك التي تفرضها الاعتبارات الأخلاقية. ومن الجدير بالذكر أنه بسبب عدم وجود تأثيرات محددة للجنس لليبوسيلين-2 (LCN2)، كما هو موضح في الشكل S1j-q، تم استخدام الفئران الذكور بشكل أساسي في معظم الاختبارات التي أجريت.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي أجريت. عادةً ما يتضمن بيانات كمية، وتحليلات إحصائية، وتمثيلات بصرية مثل الرسوم البيانية أو الجداول التي توضح نتائج الدراسة. غالبًا ما تتم مقارنة النتائج مع الفرضيات أو الدراسات السابقة لتسليط الضوء على الفروقات أو التأكيدات المهمة.
في هذا القسم، قد يقوم المؤلفون بالإبلاغ عن مقاييس محددة، مثل المتوسطات، والانحرافات المعيارية، أو قيم p، لدعم ادعاءاتهم. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي اتجاهات أو أنماط ملحوظة في البيانات، مما يوفر رؤى حول تداعيات النتائج. بشكل عام، يخدم هذا القسم لنقل الأدلة التجريبية التي تدعم أهداف البحث والاستنتاجات المستخلصة في الدراسة.
المناقشة
تسلط هذه الدراسة الضوء على دور الليبوسيلين-2 (LCN2) المتداول في اضطرابات القلق، موضحةً مستوياته المرتفعة لدى مرضى الاكتئاب الشديد (MDD) الذين يعانون من أعراض القلق وفي نموذج الفأر للإجهاد المزمن (CRS). وجدت الدراسة أن مستويات LCN2 كانت مرتبطة عكسياً بشدة القلق، كما تم قياسه بواسطة مقياس هاملتون للقلق، وانخفضت بعد العلاج بمضادات الاكتئاب. أظهرت الاختبارات السلوكية في الفئران أن LCN2 لم يزد فقط في المصل والسائل الدماغي الشوكي تحت الضغط، بل أيضًا أدى إلى سلوكيات شبيهة بالقلق عند إعطائه بشكل طرفي. علاوة على ذلك، فإن حجب LCN2 باستخدام أجسام مضادة محددة خفف من أعراض القلق، مما يشير إلى دوره الكبير في نشوء اضطرابات القلق.
كما حددت التحقيقات القشرة الجبهية الوسطى (mPFC) كمنطقة دماغية حاسمة تأثرت بـ LCN2. أدى التعبير المحلي المفرط لـ LCN2 في mPFC إلى سلوكيات شبيهة بالقلق دون تغيير النشاط الحركي، بينما أظهر المستقبل SLC22A17 أنه يتوسط هذه التأثيرات. كما أثبتت الدراسة أن إنتاج LCN2 الكبدي يتم تحفيزه عبر المسار العصب الحائر أثناء الضغط، مما يربط استجابة الكبد للإجهاد النفسي بسلوكيات شبيهة بالقلق من خلال mPFC. تقترح هذه الدراسة محورًا جديدًا بين الدماغ والكبد حيث ينشط الضغط نوى جذع الدماغ، مما يؤدي إلى زيادة تخليق LCN2 الكبدي، والذي بدوره يعطل نشاط الخلايا العصبية في mPFC ويساهم في اضطرابات القلق. بشكل عام، تؤكد هذه النتائج على إمكانية استخدام LCN2 كعلامة حيوية لاضطرابات القلق وتقترح طرقًا جديدة للتدخل العلاجي.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-47266-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38589429
Publication Date: 2024-04-08
Author(s): Yan Lan et al.
Primary Topic: Stress Responses and Cortisol
Overview
The research identifies lipocalin 2 (LCN2) as a serum cytokine that is upregulated in individuals with anxiety disorders, suggesting its involvement in the pathophysiology of these conditions. Using a chronic restraint stress (CRS) mouse model, the study demonstrates that circulating LCN2 is linked to anxiety-like behaviors through its modulation of neural activity in the medial prefrontal cortex (mPFC). This indicates that chronic stress elevates hepatic LCN2 levels via neural pathways, which subsequently disrupts cortical functions and behavior.
The findings highlight the complex interplay between peripheral cytokines and central nervous system functions in the context of anxiety disorders. While previous research has established various neuropathological mechanisms—including neurotransmitter imbalances and neural circuit dysfunctions—this study emphasizes the role of peripheral factors, particularly LCN2, in influencing mental health. The liver’s involvement in this liver-brain axis, particularly through the secretion of LCN2 and its effects on brain function, underscores the significance of understanding peripheral contributions to anxiety pathogenesis.
Methods
In this study, male and female C57BL/6 J mice, aged 5-6 weeks, were sourced from the Guangdong Medical Laboratory Animal Center and housed in a controlled environment with a standard light-dark cycle and access to food and water. The experimental protocols were approved by the Ethics Committee of Experimental Animals at Jinan University, adhering to Institutional Animal Care and Use Committee guidelines. Sample sizes for behavioral assays ranged from $N = 7$ to $9$, while molecular studies utilized $N = 4$ to $6$, with specific numbers detailed in figure legends.
The selection of sample sizes was informed by similar studies, and no exclusions were made from the data set, except those mandated by ethical considerations. Notably, due to the lack of gender-specific effects of lipocalin-2 (LCN2), as indicated in Figure S1j-q, male mice were predominantly used in the majority of assays conducted.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It typically includes quantitative data, statistical analyses, and visual representations such as graphs or tables that illustrate the outcomes of the study. The results are often compared against the hypotheses or previous studies to highlight significant differences or confirmations.
In this section, the authors may report specific metrics, such as means, standard deviations, or p-values, to substantiate their claims. Additionally, any observed trends or patterns in the data are discussed, providing insights into the implications of the findings. Overall, this section serves to convey the empirical evidence that supports the research objectives and conclusions drawn in the study.
Discussion
This research highlights the role of circulating lipocalin-2 (LCN2) in anxiety disorders, demonstrating its elevated levels in both major depressive disorder (MDD) patients with anxiety symptoms and in a mouse model of chronic restraint stress (CRS). The study found that LCN2 levels were inversely correlated with anxiety severity, as measured by the Hamilton Anxiety Scale, and decreased following antidepressant treatment. Behavioral tests in mice indicated that LCN2 not only increased in serum and cerebrospinal fluid under stress but also induced anxiety-like behaviors when administered peripherally. Furthermore, blocking LCN2 with specific antibodies alleviated anxiety symptoms, suggesting its significant role in the pathogenesis of anxiety disorders.
The investigation further identified the medial prefrontal cortex (mPFC) as a critical brain region affected by LCN2. Local overexpression of LCN2 in the mPFC induced anxiety-like behaviors without altering locomotor activity, while the receptor SLC22A17 was shown to mediate these effects. The study also established that hepatic LCN2 production is stimulated via the vagal efferent pathway during stress, linking the liver’s response to psychological stress with anxiety-like behaviors through the mPFC. This research proposes a novel brain-liver axis where stress activates brainstem nuclei, leading to increased hepatic LCN2 synthesis, which subsequently disrupts mPFC neuronal activity and contributes to anxiety disorders. Overall, these findings underscore the potential of LCN2 as a biomarker for anxiety disorders and suggest new avenues for therapeutic intervention.