DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1395735
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39444605
تاريخ النشر: 2024-10-09
المؤلف: Mangmang Qiu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الآثار الدوائية للمركبات الطبيعية
نظرة عامة
تناقش هذه الفقرة الدور المحوري لعامل النسخ المرتبط بعامل إريثرويد-2 (Nrf2) كعامل نسخ في تنظيم التعبير الجيني لمضادات الأكسدة، مما يساعد على التخفيف من الإجهاد التأكسدي عن طريق تقليل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). نظرًا لمشاركته في مختلف الأمراض، يتم استكشاف تنشيط Nrf2 كاستراتيجية علاجية. لقد برز إيزوليكويريتجينين (ISL)، وهو مركب يتمتع بخصائص مضادة للأكسدة ومضادة للسرطان ومضادة للأورام، كعامل واعد بسبب قدرته على تنشيط مسار إشارة Nrf2. تهدف هذه المراجعة إلى تقييم إمكانيات ISL في تعديل Nrf2 وآثاره العلاجية عبر عدة أمراض، بما في ذلك السكري، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض الكلى، والسرطان.
تؤكد الخاتمة على التأثير الكبير للإجهاد التأكسدي على تطور الأمراض وإمكانية استهداف الإجهاد التأكسدي من خلال التدخلات العلاجية. يتم تسليط الضوء على مسار إشارة Nrf2/HO-1 كآلية مضادة للأكسدة داخلية رئيسية، حيث يعمل Nrf2 كمنظم رئيسي للاستجابات الوقائية الخلوية. يُقترح أن يكون ISL، الذي يتميز بخصائصه المضادة للأكسدة وانخفاض سميته، عاملًا علاجيًا جديدًا قد يعدل بشكل فعال مسار Nrf2 في نماذج حيوانية وخلوية متنوعة. تقدم المراجعة في النهاية رؤى حول دور ISL كمنظم لمسار إشارة Nrf2 للوقاية من الأمراض وعلاجها.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على الدور المهم للإجهاد التأكسدي في مختلف الأمراض البشرية، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية، والسرطان، والاضطرابات العصبية، والسكري. ينشأ الإجهاد التأكسدي من عدم التوازن بين أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ومضادات الأكسدة، مما يؤدي إلى تلف الخلايا والموت الخلوي. يتم تحديد مسار إشارة Nrf2 كآلية دفاع خلوية حاسمة ضد الإجهاد التأكسدي، حيث ينظم التعبير عن الجينات المضادة للأكسدة وبالتالي يقلل من مستويات ROS. لقد أظهر تنشيط Nrf2 تأثيرات وقائية في حالات القلب والأوعية الدموية، والأمراض التنكسية العصبية، واضطرابات الكلى، بينما يكون دوره في السرطان معقدًا، حيث قد يساعد الخلايا الطبيعية ولكنه يساهم أيضًا في مقاومة الأورام للعلاج الكيميائي.
تؤكد الورقة على الإمكانات العلاجية للمركبات الجزيئية الصغيرة التي تستهدف مسار Nrf2، مع التركيز بشكل خاص على إيزوليكويريتجينين (ISL)، وهو فلافونويد مشتق من عرق السوس. لقد أظهر ISL تأثيرات وقائية عبر مختلف الأمراض من خلال تنشيط Nrf2 وتعديل التعبير عن الإنزيمات المضادة للأكسدة. إن ملفه الصيدلاني المفضل، بما في ذلك خصائصه المضادة للأكسدة ومضادة للسرطان، يضع ISL كمرشح واعد للتطبيقات العلاجية. تمهد المقدمة الطريق لاستكشاف آليات ISL في استهداف مسار Nrf2، بهدف تقديم رؤى للبحث المستقبلي في إدارة الأمراض.
مناقشة
تتناول فقرة المناقشة في ورقة البحث هيكل وآليات تنظيم عامل النسخ Nrf2، الذي يعد ضروريًا للدفاع الخلوي ضد الإجهاد التأكسدي ويلعب دورًا مهمًا في مختلف الأمراض. يتكون Nrf2، المشفر بواسطة جين NFE2L2، من سبعة مجالات متميزة (Neh1-Neh7)، كل منها يساهم في استقراره ونشاطه النسخي. من الجدير بالذكر أن مجال Neh1 يسهل التزاوج مع بروتينات Maf الصغيرة، مما يمكّن Nrf2 من الارتباط بعنصر استجابة مضادات الأكسدة (ARE) وتنشيط نسخ الجينات المضادة للأكسدة. يحدث تنظيم Nrf2 من خلال مسارات تعتمد على Keap1 وأخرى مستقلة عن Keap1. في المسار المعتمد على Keap1، يتم يوبيلتين Nrf2 وتفكيكه في الظروف العادية، ولكن الإجهاد التأكسدي يعطل هذا التفاعل، مما يسمح لـ Nrf2 بالانتقال إلى النواة وتنشيط التعبير عن الجينات المضادة للأكسدة.
بالإضافة إلى ذلك، تناقش الورقة تنظيم Nrf2 المستقل عن Keap1، مع تسليط الضوء على دور الالتهام الذاتي ومختلف الكينازات في تعديل نشاط Nrf2. على سبيل المثال، يسهل البروتين p62 تفكيك Keap1 من خلال الالتهام الذاتي، مما يعزز تنشيط Nrf2. كما أن الفسفرة بواسطة كينازات مثل كيناز البروتين C (PKC) وGSK-3β تؤثر أيضًا على استقرار Nrf2 ونشاطه. علاوة على ذلك، تم تحديد الميكروRNAs (miRNAs) كمنظمين حاسمين لـ Nrf2، حيث أظهرت عدة miRNAs أنها تعزز مستويات ونشاط Nrf2. تختتم الفقرة بالتأكيد على الإمكانات العلاجية لتنشيط Nrf2 في مختلف الأمراض، بما في ذلك الاضطرابات العصبية، وأمراض الكبد، والبنكرياس، والقلب والأوعية الدموية، خصوصًا من خلال استخدام مركبات مثل إيزوليكويريتجينين (ISL)، التي تعزز إشارة Nrf2 وتظهر تأثيرات وقائية ضد الإجهاد التأكسدي والالتهاب.
القيود
تسلط فقرة القيود الضوء على التحديات الكبيرة في ترجمة التأثيرات الوقائية لـ ISL (إيزوليكويريتجينين) التي لوحظت في الأبحاث إلى تطبيقات سريرية، ويرجع ذلك أساسًا إلى انخفاض توافره الحيوي وخصائص توصيله الضعيفة. على الرغم من النتائج الواعدة المتعلقة بتعديل مسارات إشارة Nrf2، لا يزال هناك فجوة كبيرة بين البحث الأساسي والاستخدام العلاجي العملي. لسد هذه الفجوة، من الضروري إجراء مزيد من التجارب السريرية التي تشمل ISL، سواء كعلاج مستقل أو بالاشتراك مع العلاجات الحالية، لاستكشاف إمكاناته العلاجية بالكامل.
قد تركز اتجاهات البحث المستقبلية على تطوير تركيبات متقدمة من ISL، باستخدام أنظمة توصيل الأدوية مثل الجسيمات النانوية، والليبوسومات، والميكيلات لتعزيز الذوبانية، والامتصاص، والاستقرار. من الجدير بالذكر أن الجسيمات النانوية العلاجية التشخيصية التي تتضمن ISL جنبًا إلى جنب مع المحسسات الضوئية القريبة من الأشعة تحت الحمراء أظهرت إمكانات في تحسين نتائج العلاج مع تقليل جرعة الدواء والآثار الجانبية. بالإضافة إلى ذلك، تبرز الدراسات المحدودة حول الآثار الجانبية وسلامة ISL، على الرغم من استخدامه الشائع في الطب الصيني التقليدي، الحاجة إلى تقييمات سمية طويلة الأمد شاملة وتجارب سريرية لضمان تطبيقه الآمن في البيئات الطبية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1395735
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39444605
Publication Date: 2024-10-09
Author(s): Mangmang Qiu et al.
Primary Topic: Pharmacological Effects of Natural Compounds
Overview
The section discusses the pivotal role of Nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2) as a transcription factor in regulating antioxidant gene expression, which helps mitigate oxidative stress by reducing reactive oxygen species (ROS). Given its involvement in various diseases, Nrf2 activation is being explored as a therapeutic strategy. Isoliquiritigenin (ISL), a compound with notable antioxidant, anticancer, and anti-tumor properties, has emerged as a promising agent due to its ability to activate the Nrf2 signaling pathway. This review aims to assess ISL’s potential in modulating Nrf2 and its therapeutic implications across multiple diseases, including diabetes, cardiovascular conditions, kidney diseases, and cancer.
The conclusion emphasizes the significant impact of oxidative stress on disease development and the potential of targeting oxidative stress through therapeutic interventions. The Nrf2/HO-1 signaling pathway is highlighted as a key endogenous antioxidant mechanism, with Nrf2 acting as the primary regulator of cellular protective responses. ISL, characterized by its antioxidant properties and low toxicity, is suggested as a novel therapeutic agent that may effectively modulate the Nrf2 pathway in various animal and cellular models. The review ultimately provides insights into ISL’s role as a modulator of the Nrf2 signaling pathway for disease prevention and treatment.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the significant role of oxidative stress in various human diseases, including cardiovascular disease, cancer, neurological disorders, and diabetes. Oxidative stress arises from an imbalance between reactive oxygen species (ROS) and antioxidants, leading to cellular damage and apoptosis. The Nrf2 signaling pathway is identified as a crucial cellular defense mechanism against oxidative stress, regulating the expression of antioxidant genes and thereby reducing ROS levels. Activation of Nrf2 has shown protective effects in cardiovascular conditions, neurodegenerative diseases, and kidney disorders, while its role in cancer is complex, potentially aiding normal cells but also contributing to tumor resistance against chemotherapy.
The paper emphasizes the therapeutic potential of small molecular compounds that target the Nrf2 pathway, particularly focusing on Isoliquiritigenin (ISL), a flavonoid derived from licorice. ISL has demonstrated protective effects across various diseases by activating Nrf2 and modulating the expression of antioxidative enzymes. Its favorable pharmacological profile, including antioxidant and anticancer properties, positions ISL as a promising candidate for therapeutic applications. The introduction sets the stage for further exploration of ISL’s mechanisms in targeting the Nrf2 pathway, aiming to provide insights for future research in disease management.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the structure and regulatory mechanisms of the Nrf2 transcription factor, which is essential for cellular defense against oxidative stress and plays a significant role in various diseases. Nrf2, encoded by the NFE2L2 gene, consists of seven distinct domains (Neh1-Neh7), each contributing to its stability and transcriptional activity. Notably, the Neh1 domain facilitates dimerization with small Maf proteins, enabling Nrf2 to bind to the antioxidant response element (ARE) and activate the transcription of antioxidant genes. The regulation of Nrf2 occurs through both Keap1-dependent and Keap1-independent pathways. In the Keap1-dependent pathway, Nrf2 is ubiquitinated and degraded under normal conditions, but oxidative stress disrupts this interaction, allowing Nrf2 to translocate to the nucleus and activate antioxidant gene expression.
Additionally, the paper discusses the Keap1-independent regulation of Nrf2, highlighting the role of autophagy and various kinases in modulating Nrf2 activity. For instance, the protein p62 facilitates the degradation of Keap1 through autophagy, promoting Nrf2 activation. Phosphorylation by kinases such as protein kinase C (PKC) and GSK-3β also influences Nrf2’s stability and activity. Furthermore, microRNAs (miRNAs) are identified as critical regulators of Nrf2, with several miRNAs shown to enhance Nrf2 levels and activity. The section concludes by emphasizing the therapeutic potential of Nrf2 activation in various diseases, including neurological, liver, pancreatic, and cardiovascular disorders, particularly through the use of compounds like Isoliquiritigenin (ISL), which enhances Nrf2 signaling and exhibits protective effects against oxidative stress and inflammation.
Limitations
The section on limitations highlights significant challenges in translating the protective effects of ISL (Isoliquiritigenin) observed in research into clinical applications, primarily due to its low bioavailability and poor delivery characteristics. Despite promising findings related to its modulation of Nrf2 signaling pathways, there remains a substantial gap between basic research and practical therapeutic use. To bridge this gap, further clinical trials involving ISL, both as a standalone treatment and in combination with existing therapies, are essential to fully explore its therapeutic potential.
Future research directions may focus on the development of advanced ISL formulations, utilizing drug delivery systems such as nanoparticles, liposomes, and micelles to enhance solubility, absorption, and stability. Notably, theranostic nanoparticles that incorporate ISL alongside near-infrared photosensitizers have shown potential in improving treatment outcomes while minimizing drug dosage and side effects. Additionally, the limited studies on the side effects and safety of ISL, despite its prevalent use in traditional Chinese medicine, underscore the need for comprehensive long-term toxicity assessments and clinical trials to ensure its safe application in medical settings.