DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2026.1777560
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41959564
تاريخ النشر: 2026-03-25
المؤلف: Elena Rita Simula وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة التفاعل بين الاستجابات المناعية وتنظيم الجينات في الخرف، مع تسليط الضوء على التغيرات المناعية الكبيرة جنبًا إلى جنب مع التنكس العصبي. على وجه التحديد، تحقق الدراسة في الاستجابات المناعية لبروتين شبيه الأسباراجيناز 1 والفيروسات الراجعة الذاتية البشرية في المرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من الخرف. تم تحليل البلازما والخلايا الوحيدة النواة في الدم المحيطي، مما كشف عن زيادة في تفاعل الأجسام المضادة ضد هذه الأهداف على الرغم من انخفاض مستويات التعبير الجيني المقابلة.
تشير النتائج إلى وجود علاقة عكسية بين الأجسام المضادة ضد بروتين شبيه الأسباراجيناز 1 ومستويات نسخته، بينما لوحظت علاقة إيجابية بين استجابات الأجسام المضادة للفيروسات الراجعة الذاتية البشرية وتعبيرها الجيني المتبقي. وهذا يشير إلى علاقة معقدة بين المناعة الخلطية وتنظيم الجينات المحيطية في الخرف، لا سيما في مرض الزهايمر (AD) وضعف الإدراك الخفيف (MCI) والخرف المختلط. تقترح الدراسة أن هذه التدابير المناعية والتعبيرية مترابطة، مما يوفر رؤى جديدة حول اختلال المناعة وإمكانية وجود مؤشرات حيوية قائمة على المناعة في الأمراض التنكسية العصبية.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث التحدي الصحي العالمي المتزايد الذي تسببه الخرف، والذي يتميز بانخفاض تدريجي في القدرات الإدراكية والوظيفية، خاصة مع تقدم السكان في العمر. الخرف ليس اضطرابًا واحدًا ولكنه يشمل مجموعة متنوعة من الحالات التنكسية العصبية والوعائية، مع كون مرض الزهايمر (AD) الأكثر انتشارًا. بينما ركز الفهم التقليدي على تراكم لويحات الأميلويد-بيتا والتشابكات العصبية كعلامات مميزة لمرض الزهايمر، تؤكد النتائج الحديثة على أهمية اختلال المناعة والالتهاب العصبي في تقدم المرض. وهذا يبرز ضرورة وجود نهج متكامل يأخذ في الاعتبار كل من المؤشرات الحيوية المركزية والمحيطية لالتقاط تعقيد الخرف.
تستكشف الورقة أيضًا دور الفيروسات الراجعة الذاتية البشرية (HERVs) في العمليات التنكسية العصبية، لا سيما HERV-W وHERV-H، التي قد تؤثر على الاستجابات المناعية وتنظيم التعبير الجيني في سياق الخرف. بالإضافة إلى ذلك، تناقش الإمكانية لوجود أجسام مضادة ذاتية ضد البروتينات العصبية، مثل ASRGL1، لتكون بمثابة علامات للتنكس العصبي. تهدف الدراسة إلى تحليل العلاقة بين الاستجابات المناعية الخلطية وتعبير الجينات المحيطية في مرضى الخرف مقارنةً بالأشخاص الأصحاء، مما يعزز فهم التفاعلات العصبية المناعية في مرض الزهايمر.
الطرق
اتبعت الدراسة المبادئ الأخلاقية التي تم وضعها في إعلان هلسنكي، مما يضمن أن جميع المشاركين قدموا موافقة خطية مستنيرة قبل تضمينهم. حصل بروتوكول البحث على موافقة من لجنة الأخلاقيات المحلية في Azienda Ospedaliero-Universitaria في ساساري، إيطاليا، تحت رقم IRB 2159/CE بتاريخ 17 مارس 2015. علاوة على ذلك، تم إجراء جميع الإجراءات التي تشمل عينات بشرية وفقًا للإرشادات المؤسسية والتنظيمية المعمول بها، مما يضمن نزاهة المعايير الأخلاقية للبحث.
النتائج
تشير نتائج هذه الدراسة إلى ارتفاع كبير في استجابات الأجسام المضادة ضد بروتينات HERV-W وASRGL1 في مرضى الخرف مقارنةً بالأشخاص الأصحاء، مع معدلات إيجابية تبلغ 36.17% و39.36% على التوالي، مقابل 17.39% و19.57% في الضوابط (اختبار فيشر الدقيق، $p < 0.05$). بالمقابل، أظهر HERV-H معدل إيجابية أقل في مرضى الخرف (74.47%) مقارنةً بالضوابط (80.43%)، على الرغم من أن هذا الاختلاف لم يكن ذا دلالة إحصائية ($p = 0.527$). أظهر تحليل التعبير الجيني لخلايا الدم الوحيدة النواة المحيطية (PBMCs) أن المرضى أظهروا مستويات تعبير منخفضة بشكل كبير لبروتينات HERV-W وHERV-H وASRGL1 مقارنةً بالأشخاص الأصحاء، مع $p < 0.0001$ لـ HERV-W، و$p = 0.004$ لـ HERV-H، و$p = 0.036$ لـ ASRGL1. أظهرت تحليلات الارتباط داخل مجموعة مرضى الخرف عدة ارتباطات ذات دلالة، بما في ذلك ارتباط إيجابي بين مستويات الأجسام المضادة لـ HERV-W وتعبير الجينات لـ HERV-W ($r = 0.1728; p = 0.0479$)، وبين مستويات الأجسام المضادة لـ ASRGL1 ومستويات الأجسام المضادة لـ HERV-W ($r = 0.3295; p = 0.0006$). من الجدير بالذكر أن تعبير الجين ASRGL1 كان مرتبطًا عكسيًا بمستويات الأجسام المضادة لـ ASRGL1 ($r = -0.2744; p = 0.0041$). أظهرت تحليلات المجموعات الفرعية أن المرضى الذين يعانون من ضعف إدراك خفيف (MCI) والخرف المختلط وأنواع أخرى من الخرف كان لديهم مستويات أجسام مضادة أعلى بشكل كبير ضد HERV-W مقارنةً بالأشخاص الأصحاء، بينما كان التعبير الجيني لـ HERV-W أقل بشكل كبير في مرضى الخرف عبر جميع الأنواع الفرعية. بالإضافة إلى ذلك، أثرت شدة المرض ومدة المرض على مستويات الأجسام المضادة وتعبير الجينات، مع ملاحظات اختلافات كبيرة في المرضى الذين يعانون من فترات مرض مختلفة ومجموعات عمرية.
المناقشة
في هذه الدراسة، استكشفنا الاستجابات المناعية الخلطية وملفات التعبير الجيني المحيطية في المرضى الذين يعانون من أشكال مختلفة من الخرف مقارنةً بالأشخاص الأصحاء. تم تصنيف ما مجموعه 94 مريضًا بالخرف إلى مرض الزهايمر (AD) وضعف الإدراك الخفيف (MCI) والخرف المختلط وأنواع أخرى من الخرف، جنبًا إلى جنب مع مجموعة ضابطة من 46 فردًا صحيًا. كشفت نتائجنا عن انخفاض مستمر في تعبير الجينات في خلايا الدم الوحيدة النواة المحيطية (PBMCs) من مرضى الخرف، مما يشير إلى حالة تعبيرية عالمية متغيرة. من الجدير بالذكر أننا حددنا ارتفاعات كبيرة في الأجسام المضادة الذاتية ضد ASRGL1، وهو بروتين عصبي، على الرغم من انخفاض تعبيره في PBMCs، مما يشير إلى تعرض مرضي بسبب إصابة عصبية. تم دعم هذه العلاقة بشكل أكبر من خلال ارتباط سلبي بين مستويات الأجسام المضادة لـ ASRGL1 ووفرة نسخته، مما يشير إلى أن زيادة الضرر العصبي قد تؤدي إلى استجابات مناعية مرتفعة.
بالإضافة إلى ذلك، لاحظنا ملفات مناعية مميزة تتعلق بالفيروسات الراجعة الذاتية (HERV-W وHERV-H). كانت الأجسام المضادة المضادة لـ HERV-W مرتفعة بشكل كبير في مرضى الخرف، وارتبطت إيجابيًا بتعبير HERV-W المتبقي في PBMCs، مما يشير إلى تفاعل معقد بين تنشيط المناعة والتحكم في التعبير الجيني. بالمقابل، بينما كان تعبير HERV-H منخفضًا أيضًا، لم تختلف مستويات الأجسام المضادة بشكل كبير بين المجموعات، مما يشير إلى دوره المحتمل كهدف مناعي ثانوي. سلطت تحليلات المجموعات الفرعية الضوء على أن HERV-W ميزت باستمرار استجابات الأجسام المضادة المتزايدة عبر أنواع الخرف، بينما كانت الاستجابات المناعية المتعلقة بـ ASRGL1 أكثر اعتمادًا على السياق. بشكل عام، تعزز هذه الدراسة فهمنا للتفاعلات العصبية المناعية في الخرف وتقترح أن الأهداف الجزيئية المحددة قد تكون بمثابة مؤشرات حيوية مرشحة للتدخلات القائمة على المناعة في الاضطرابات التنكسية العصبية. ومع ذلك، فإن العمر الأصغر لمجموعة الضبط يمثل قيدًا يستدعي الاعتبار في الأبحاث المستقبلية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2026.1777560
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41959564
Publication Date: 2026-03-25
Author(s): Elena Rita Simula et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
This study explores the interplay between immune responses and gene regulation in dementia, highlighting significant immune alterations alongside neurodegeneration. Specifically, it investigates the immune responses to asparaginase-like protein 1 and human endogenous retroviruses in patients with various types of dementia. Plasma and peripheral blood mononuclear cells were analyzed, revealing increased antibody reactivity against these targets despite a decrease in the corresponding gene expression levels.
The findings indicate an inverse correlation between antibodies against asparaginase-like protein 1 and its transcript levels, while a positive correlation was observed between antibody responses to human endogenous retroviruses and their residual gene expression. This suggests a complex relationship between humoral immunity and peripheral gene regulation in dementia, particularly in Alzheimer’s disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), and mixed dementia. The study proposes that these immune and transcriptional measures are interconnected, offering new insights into immune dysregulation and the potential for immune-based biomarkers in neurodegenerative diseases.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the escalating global health challenge posed by dementia, characterized by a progressive decline in cognitive and functional abilities, particularly as the population ages. Dementia is not a singular disorder but encompasses a variety of neurodegenerative and vascular conditions, with Alzheimer’s disease (AD) being the most prevalent. While traditional understanding has focused on the accumulation of amyloid-beta plaques and neurofibrillary tangles as hallmarks of AD, recent findings emphasize the significance of immune dysregulation and neuroinflammation in the disease’s progression. This highlights the necessity for integrated approaches that consider both central and peripheral biomarkers to capture the complexity of dementia.
The paper further explores the role of human endogenous retroviruses (HERVs) in neurodegenerative processes, particularly HERV-W and HERV-H, which may influence immune responses and transcriptional regulation in the context of dementia. Additionally, it discusses the potential for autoantibodies against neuronal proteins, such as ASRGL1, to serve as markers of neurodegeneration. The study aims to analyze the relationship between humoral immune responses and peripheral gene expression in dementia patients compared to healthy controls, thereby enhancing the understanding of neuro-immune interactions in Alzheimer’s disease.
Methods
The study adhered to the ethical principles established in the Declaration of Helsinki, ensuring that all participants provided written informed consent prior to their inclusion. The research protocol received approval from the local Ethics Committee at Azienda Ospedaliero-Universitaria in Sassari, Italy, under IRB number 2159/CE dated March 17, 2015. Furthermore, all procedures involving human samples were conducted in accordance with applicable institutional and regulatory guidelines, ensuring the integrity and ethical standards of the research.
Results
The results of this study indicate a significant elevation in antibody responses against HERV-W and ASRGL1 proteins in dementia patients compared to healthy controls, with positivity rates of 36.17% and 39.36% respectively, versus 17.39% and 19.57% in controls (Fisher’s exact test, $p < 0.05$). Conversely, HERV-H showed a lower positivity rate in dementia patients (74.47%) compared to controls (80.43%), though this difference was not statistically significant ($p = 0.527$). Gene expression analysis of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) revealed that patients exhibited significantly reduced expression levels of HERV-W, HERV-H, and ASRGL1 compared to healthy controls, with $p < 0.0001$ for HERV-W, $p = 0.004$ for HERV-H, and $p = 0.036$ for ASRGL1. Correlation analyses within the dementia patient group demonstrated several significant associations, including a positive correlation between HERV-W antibody levels and HERV-W gene expression ($r = 0.1728; p = 0.0479$), and between ASRGL1 antibody levels and HERV-W antibody levels ($r = 0.3295; p = 0.0006$). Notably, ASRGL1 gene expression was inversely correlated with ASRGL1 antibody levels ($r = -0.2744; p = 0.0041$). Subgroup analyses revealed that patients with mild cognitive impairment (MCI), mixed dementia, and other dementia types had significantly higher antibody levels against HERV-W compared to healthy controls, while gene expression for HERV-W was significantly lower in dementia patients across all subtypes. Additionally, disease severity and duration influenced antibody levels and gene expression, with significant differences observed in patients with varying disease durations and age groups.
Discussion
In this study, we explored the humoral immune responses and peripheral gene expression profiles in patients with various forms of dementia compared to healthy controls. A total of 94 dementia patients were categorized into Alzheimer’s disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), mixed dementia, and other dementias, alongside a control group of 46 healthy individuals. Our findings revealed a consistent downregulation of gene expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from dementia patients, indicating a globally altered transcriptional state. Notably, we identified significant elevations in autoantibodies against ASRGL1, a neuronal protein, despite its reduced expression in PBMCs, suggesting a pathological exposure due to neuronal injury. This relationship was further supported by a negative correlation between ASRGL1 antibody levels and its transcript abundance, indicating that increased neuronal damage may lead to heightened immune responses.
Additionally, we observed distinct immune profiles related to endogenous retroviruses (HERV-W and HERV-H). Anti-HERV-W antibodies were significantly elevated in dementia patients, correlating positively with residual HERV-W expression in PBMCs, suggesting a complex interplay between immune activation and transcriptional control. In contrast, while HERV-H expression was also reduced, antibody levels did not differ significantly between groups, indicating its potential role as a secondary immunological target. Our subgroup analyses highlighted that HERV-W consistently marked increased antibody responses across dementia types, while ASRGL1-related immune responses were more context-dependent. Overall, this study enhances our understanding of the neuro-immune interactions in dementia and suggests that specific molecular targets may serve as candidate biomarkers for immune-based interventions in neurodegenerative disorders. However, the younger age of the control group presents a limitation that warrants consideration in future research.