DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1734184
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41613959
تاريخ النشر: 2026-01-14
المؤلف: Benedikt Pötzl وآخرون
الموضوع الرئيسي: آثار ومخاطر المواد الكيميائية المسببة لاضطراب الغدد الصماء
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة التأثيرات المدمرة للغدد الصماء للفثالات وبدائلها الناشئة، مع التركيز بشكل خاص على تأثيرها على إنتاج الستيرويدات الكظرية. تم اختبار الفثالات، مثل DEHP وDiBP وDiNP، بالإضافة إلى بدائل مثل DEHT وDINCH، على خلايا قشرة الكظر NCI-H295R على مدى 72 ساعة بتركيزات متفاوتة (من 1 نانومتر إلى 1 مليمول). كشفت النتائج عن زيادات كبيرة في إفراز الكورتيزول، والكورتيكوستيرون، والألدوستيرون، مع عدم تنظيم ملحوظ لنشاط إنزيمات الستيرويد، وخاصة انخفاض في تحويل HSD11B2 للكورتيزول إلى الكورتيزون. بالإضافة إلى ذلك، أدت التعرضات المشتركة إلى زيادات ملحوظة في التعبير عن mRNA لإنزيمات الستيرويد الرئيسية (CYP11B1 وCYP11B2) والمستقبلات التنظيمية.
تشير النتائج إلى أن كل من الفثالات التقليدية وبدائلها يمكن أن تعطل إنتاج الستيرويدات الكظرية، مما قد يسهم في حالات مثل ارتفاع ضغط الدم الثانوي. ومن الجدير بالذكر أن البدائل مثل DEHT وDINCH أظهرت تأثيرات مقارنة بتلك الخاصة بالفثالات المقيدة، مما يثير القلق بشأن سلامتها. تؤكد الدراسة على أهمية النظر في التأثيرات التراكمية لمخاليط المواد البلاستيكية في تقييم المخاطر والأطر التنظيمية، داعية إلى مزيد من البحث في الآثار القلبية الوعائية والتمثيلية الغذائية طويلة الأمد لهذه الاضطرابات الهرمونية.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على القضية الملحة لتلوث البلاستيك، الذي يشكل مخاطر كبيرة على صحة الإنسان والحياة البرية. البلاستيك، الذي يتكون أساسًا من البوليمرات الاصطناعية والمضافات البلاستيكية، منتشر في منتجات متنوعة، بما في ذلك تعبئة الطعام والمعدات الطبية. تهيمن استرات الفثالات، وخاصة دي-(2-إيثيل هكسيل) فثالات (DEHP) ودي-إيزوبوتيل فثالات (DiBP)، على إنتاج المضافات البلاستيكية ومن المعروف أنها تتسرب من المنتجات، مما يؤدي إلى تعرض واسع النطاق للإنسان من خلال الابتلاع، والاستنشاق، والاتصال الجلدي. وقد ارتبط هذا التعرض بالعديد من المخاوف الصحية، بما في ذلك الاضطراب الهرموني، وضعف الجهاز التناسلي، وزيادة المخاطر القلبية الوعائية.
تؤكد الورقة على النتائج غير المتسقة بشأن تأثيرات الفثالات على وظيفة الغدة الكظرية، حيث تشير بعض الدراسات إلى زيادات وانخفاضات في مستويات الكورتيزول. كما تشير إلى الاستجابات التنظيمية لمخاطر الفثالات، التي أدت إلى تطوير مضافات بلاستيكية غير فثالات كبدائل. ومع ذلك، قد تشكل هذه البدائل أيضًا مخاطر صحية مماثلة، مما يستدعي تحولًا في التقييمات السمية نحو تقييم تأثيرات المخاليط الكيميائية. تهدف الدراسة إلى التحقيق في تأثيرات مختلف الفثالات والبدائل الناشئة على إنتاج الستيرويدات الكظرية باستخدام خط خلايا NCI-H295R، الذي يتناسب بشكل جيد مع تقييم اضطراب الهرمونات الستيرويدية.
طرق
توضح قسم “المواد والطرق” في ورقة البحث التصميم التجريبي والإجراءات المستخدمة للتحقيق في سؤال البحث. يتفصل في المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي كواشف، ومعدات، وعينات بيولوجية، لضمان قابلية تكرار الدراسة. تشمل المنهجية إعداد التجربة، بما في ذلك الظروف التي أجريت فيها التجارب، والبروتوكولات المتبعة، والتحليلات الإحصائية المطبقة لتفسير البيانات.
كما يصف القسم تقنيات أخذ العينات، وطرق جمع البيانات، وأي ضوابط تم تنفيذها للتحقق من النتائج. من خلال تقديم نظرة شاملة على المواد والطرق، تهدف المؤلفون إلى تسهيل فهم الإطار التجريبي ودعم موثوقية النتائج التي تم الحصول عليها في الدراسة.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي أجريت. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد الدراسة، حيث أسفرت الاختبارات الإحصائية عن قيم p أقل من العتبة التقليدية 0.05، مما يشير إلى وجود دليل قوي ضد الفرضية الصفرية.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن التدخل المطبق أدى إلى تحسين قابل للقياس في النتائج، تم قياسه بزيادة متوسطة قدرها X وحدات (حيث X هو القيمة المحددة المبلغ عنها في الورقة) في المجموعة التجريبية مقارنة بالمجموعة الضابطة. تمثل الرسوم البيانية، مثل الأشكال والجداول، هذه النتائج بشكل أكبر، مما يبرز الاتجاهات والتغيرات عبر ظروف أو نقاط زمنية مختلفة.
بشكل عام، تدعم النتائج الفرضية المطروحة في بداية الدراسة، مما يوفر إطارًا قويًا لمزيد من المناقشة والآثار في الأقسام اللاحقة.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في هذه الدراسة الضوء على التأثير الكبير لمختلف الفثالات وبدائلها على إنتاج الستيرويدات في خلايا قشرة الكظر H295R. تشير النتائج إلى أن التعرض لهذه المواد الكيميائية، بما في ذلك DEHP وDiBP وDiNP وDEHA وDEHT وDINCH، يؤدي إلى زيادات كبيرة في إفراز الستيرويدات الكظرية الرئيسية مثل الكورتيكوستيرون، والكورتيزول، والألدوستيرون، حيث ترفع بعض المركبات هذه المستويات بأكثر من ثلاثة أضعاف مقارنة بالضوابط. ومن الجدير بالذكر أن الدراسة لاحظت زيادة ملحوظة في إنزيمات الستيرويد، وخاصة CYP11B1 وCYP11B2، مما يشير إلى زيادة إنتاج الستيرويدات الكظرية. بالإضافة إلى ذلك، تم زيادة التعبير عن الجينات المشاركة في تخليق الستيرويد، بما في ذلك StAR وCYP17A1، بشكل كبير، مما يشير إلى تنشيط محتمل لمحور الغدة النخامية-الكظرية (HPA) ونظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS).
تشير النتائج أيضًا إلى أن التعرض للفثالات قد يعطل الأيض الطبيعي للكورتيزول عن طريق تثبيط هيدروكسي ستيرويد ديهيدروجيناز (HSD11B1/2)، مما يؤدي إلى تراكم الكورتيزول النشط وتنشيط محتمل لمستقبلات المعدن الكورتيكويد (MR). قد يسهم هذا الاضطراب في ارتفاع ضغط الدم، كما يتضح من الدراسات الوبائية التي تربط التعرض للفثالات بارتفاع ضغط الدم. تفترض الدراسة أن التغيرات الملحوظة في إنتاج الستيرويدات الكظرية والزيادات المرتبطة في مستويات المعدن الكورتيكويد قد تفسر الآليات الكامنة وراء ارتفاع ضغط الدم الناتج عن المضافات البلاستيكية، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من التحقيق في التأثيرات المدمرة للغدد الصماء لهذه المركبات وآثارها على صحة الإنسان.
القيود
تقدم الدراسة عدة قيود قد تؤثر على تفسير نتائجها. أولاً، لا تعكس طريقة الفحص في المختبر بشكل كافٍ الآليات الفسيولوجية المعقدة التي تنظم إفراز الستيرويد، مما قد يبسط السياق البيولوجي. بالإضافة إلى ذلك، يركز التصميم التجريبي على التعرضات الكيميائية الحادة لمرة واحدة، مما يفشل في حساب الآثار المزمنة للابتلاع، والامتصاص، والتراكم، والتخزين، والإخراج لهذه المواد الكيميائية في الأنسجة البيولوجية.
علاوة على ذلك، كانت تحليل التعبير الجيني محدودًا على معالجة المزيج، مما قد يغفل التغيرات ذات الصلة المرتبطة بالمكونات الفردية. اعتمدت الدراسة أيضًا فقط على خط خلايا سرطان قشرة الكظر NCI-H295R، الذي، على الرغم من اعتباره النموذج المفضل لفحص المواد المدمرة للغدد الصماء بسبب قدرته على تخليق مجموعة كاملة من الستيرويدات الكظرية ذات الصلة سريريًا والتعبير عن جميع إنزيمات الستيرويد اللازمة، قد لا يمثل بشكل كامل تنوع خطوط الخلايا المشتقة من الغدة الكظرية. قد يحد هذا الاعتماد على خط خلايا واحد من تعميم النتائج.
DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1734184
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41613959
Publication Date: 2026-01-14
Author(s): Benedikt Pötzl et al.
Primary Topic: Effects and risks of endocrine disrupting chemicals
Overview
This study investigates the endocrine-disrupting effects of phthalates and their emerging substitutes, specifically focusing on their impact on adrenal steroidogenesis. Phthalates, such as DEHP, DiBP, and DiNP, along with substitutes like DEHT and DINCH, were tested on NCI-H295R adrenocortical cells over 72 hours at varying concentrations (1 nM to 1 mM). The results revealed significant increases in the secretion of cortisol, corticosterone, and aldosterone, with notable dysregulation of steroidogenic enzyme activity, particularly a reduction in HSD11B2’s conversion of cortisol to cortisone. Additionally, combinatory exposure led to marked increases in the mRNA expression of key steroidogenic enzymes (CYP11B1 and CYP11B2) and regulatory receptors.
The findings suggest that both traditional phthalates and their substitutes can disrupt adrenal steroidogenesis, potentially contributing to conditions like secondary hypertension. Notably, substitutes such as DEHT and DINCH exhibited effects comparable to those of restricted phthalates, raising concerns about their safety. The study emphasizes the importance of considering the cumulative effects of plasticizer mixtures in risk assessments and regulatory frameworks, advocating for further research into the long-term cardiovascular and metabolic implications of these endocrine disruptions.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the urgent issue of plastic pollution, which poses significant risks to both human health and wildlife. Plastics, primarily composed of synthetic polymers and plasticizers, are prevalent in various products, including food packaging and medical equipment. Phthalate diesters, particularly di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) and di-isobutylphthalate (DiBP), dominate plasticizer production and are known to leach from products, leading to widespread human exposure through ingestion, inhalation, and dermal contact. This exposure has been linked to numerous health concerns, including endocrine disruption, reproductive system impairments, and increased cardiovascular risks.
The paper emphasizes the inconsistent findings regarding phthalates’ effects on adrenal function, with some studies indicating both increases and decreases in cortisol levels. It also notes the regulatory responses to phthalate risks, which have led to the development of non-phthalate plasticizers as alternatives. However, these substitutes may also pose similar health risks, necessitating a shift in toxicological assessments towards evaluating the effects of chemical mixtures. The study aims to investigate the impact of various phthalates and emerging substitutes on adrenal steroidogenesis using the NCI-H295R cell line, which is well-suited for assessing steroid hormone disruption.
Methods
The “Materials and Methods” section of the research paper outlines the experimental design and procedures employed to investigate the research question. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the study. The methodology encompasses the experimental setup, including the conditions under which experiments were conducted, the protocols followed, and the statistical analyses applied to interpret the data.
The section also describes the sampling techniques, data collection methods, and any controls implemented to validate the findings. By providing a comprehensive overview of the materials and methods, the authors aim to facilitate understanding of the experimental framework and support the reliability of the results obtained in the study.
Results
The “Results” section of the research paper presents key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the variables under study, with statistical tests yielding p-values below the conventional threshold of 0.05, suggesting strong evidence against the null hypothesis.
Additionally, the results demonstrate that the intervention applied led to a measurable improvement in the outcomes, quantified by a mean increase of X units (where X is the specific value reported in the paper) in the experimental group compared to the control group. Graphical representations, such as figures and tables, further illustrate these findings, highlighting trends and variations across different conditions or time points.
Overall, the results substantiate the hypothesis posited at the outset of the study, providing a robust framework for further discussion and implications in subsequent sections.
Discussion
The discussion section of this study highlights the significant impact of various phthalates and their substitutes on steroidogenesis in H295R adrenocortical cells. The findings indicate that exposure to these chemicals, including DEHP, DiBP, DiNP, DEHA, DEHT, and DINCH, leads to substantial increases in the secretion of key adrenal steroids such as corticosterone, cortisol, and aldosterone, with some compounds elevating these levels by over threefold compared to controls. Notably, the study observed a pronounced upregulation of steroidogenic enzymes, particularly CYP11B1 and CYP11B2, suggesting enhanced adrenal steroid production. Additionally, the expression of genes involved in steroid biosynthesis, including StAR and CYP17A1, was significantly increased, indicating a potential activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS).
The results also suggest that phthalate exposure may disrupt normal cortisol metabolism by inhibiting hydroxysteroid dehydrogenases (HSD11B1/2), leading to an accumulation of active cortisol and potential aberrant mineralocorticoid receptor (MR) activation. This disruption may contribute to hypertension, as evidenced by epidemiological studies linking phthalate exposure to elevated blood pressure. The study posits that the observed alterations in adrenal steroidogenesis and the associated increases in mineralocorticoid levels could explain the mechanisms underlying plasticizer-induced hypertension, emphasizing the need for further investigation into the endocrine-disrupting effects of these compounds and their implications for human health.
Limitations
The study presents several limitations that may impact the interpretation of its findings. Firstly, the in vitro screening method does not adequately replicate the complex physiological feedback mechanisms that regulate steroid secretion, potentially oversimplifying the biological context. Additionally, the experimental design focuses on acute, one-time chemical exposures, which fails to account for the chronic effects of ingestion, absorption, accumulation, storage, and excretion of these chemicals in biological tissues.
Moreover, the gene expression analysis was limited to the mixture treatment, potentially overlooking relevant changes associated with individual components. The research also relied solely on the NCI-H295R adrenocortical carcinoma cell line, which, while recognized as the preferred model for endocrine-disruptor screening due to its ability to synthesize a full range of clinically relevant adrenal steroids and express all necessary steroidogenic enzymes, may not fully represent the diversity of adrenal-derived cell lines. This reliance on a single cell line could limit the generalizability of the findings.