DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-042222-024535
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38345906
تاريخ النشر: 2024-02-12
المؤلف: Karina Cunha e Rocha وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحويصلات خارج الخلوية في الأمراض
نظرة عامة
تعتبر الإكسوزومات حويصلات خارج خلوية صغيرة تلعب دورًا حاسمًا في التواصل بين الأعضاء من خلال نقل الدهون والبروتينات والميكروRNAs (miRNAs) بين الخلايا. إن محتوى miRNA الخاص بها له تأثير خاص في تعديل الوظائف الخلوية ويمكن أن يؤثر بشكل كبير على تقدم الأمراض الأيضية. حيث يتم إفراز الإكسوزومات بواسطة أنواع مختلفة من الخلايا وتوجد في سوائل بيولوجية متعددة، فإنها تمثل طريقًا واعدًا لتشخيص الأمراض والتدخل العلاجي، خاصة في سياق الاضطرابات الأيضية.
تشير النتائج الحديثة إلى أنه خلال السمنة والظروف الأيضية ذات الصلة، هناك تغييرات ملحوظة في كل من إفراز الإكسوزومات وتركيب حمولتها عبر أنسجة مختلفة. إن فهم هذه التغيرات أمر حيوي لتوضيح دور الإكسوزومات في تقدم الأمراض الأيضية. علاوة على ذلك، فإن قدرتها على احتواء ونقل الجزيئات الحيوية تجعل الإكسوزومات منصة فعالة لتوصيل الأدوية. ومع ذلك، للاستفادة من إمكاناتها الكاملة في التطبيقات السريرية، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح آليات فرز الحمولة والداخلية، بالإضافة إلى تطوير طرق قابلة للتوسع لعزل الإكسوزومات وتحميل الجزيئات الحيوية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية تطور فهم الحويصلات خارج الخلوية (EVs)، التي كانت تُعتبر في البداية نفايات خلوية ولكنها الآن معترف بها كوسائط حاسمة للتواصل بين الخلايا. منذ الإبلاغ عن أول دليل على نقل حمولة EV إلى الخلايا المستقبلة في عام 2007، زاد حجم الأبحاث حول EVs بشكل كبير، مما يبرز دورها في التأثير على التعبير الجيني والوظائف الخلوية في كل من الصحة والمرض. يتم إفراز EVs بواسطة جميع الخلايا حقيقية النواة، وهي غير متجانسة وتعكس الحالة الوظيفية لخلاياها المانحة.
تفرق الورقة بين نوعين رئيسيين من EVs بناءً على نشأتها: الإكسوزومات والإكتوسومات. الإكسوزومات، بقطر 50-150 نانومتر، تنشأ من المسار الداخلي، بينما الإكتوسومات، التي تشمل الميكروفيسكلات والأجسام المبرمجة للموت، تتشكل من خلال البروز الخارجي لغشاء البلازما وتكون أكبر حجمًا. تركز المراجعة بشكل خاص على EVs الصغيرة/الإكسوزومات، مع معالجة نشأتها وحمولتها وإمكاناتها البيولوجية. تعترف بالتحديات في تصنيف EVs بدقة حسب نشأتها بسبب الخصائص الفيزيائية المتداخلة وتؤكد على العمليات التنظيمية المعنية في فرز الحمولة والإفراز وامتصاص الإكسوزومات، خاصة في سياق الأمراض الأيضية. يهدف المؤلفون إلى استكشاف تداعيات الإكسوزومات على الأيض الجهازي وإمكاناتها كعلامات حيوية ووسائل علاجية ووسائل توصيل الأدوية.
نقاش
تناقش هذه القسم نشأة الإكسوزومات، وامتصاصها، وفرز الحمولة، مع تسليط الضوء على أدوارها الحاسمة في التواصل بين الخلايا والعمليات البيولوجية المختلفة. تتشكل الإكسوزومات من خلال البروز الداخلي لأغشية الإندوسوم المتأخرة، مما يؤدي إلى إنشاء حويصلات داخل اللمعة (ILVs) داخل الأجسام متعددة الحويصلات (MVBs). يعتبر المسار المعقد المطلوب للنقل (ESCRT) مركزيًا في نشأة الإكسوزومات، حيث يتضمن سلسلة من المجمعات البروتينية (ESCRT-0، -I، -II، و-III) التي تسهل فرز الحمولة وتشويه الغشاء. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضًا تشكيل الإكسوزومات من خلال آليات مستقلة عن ESCRT، مثل مسار nSMase2-ceramide. إن الفرز الانتقائي للحمولة، بما في ذلك البروتينات والـ RNAs، أمر حاسم للتوصيل الوظيفي للإكسوزومات إلى الخلايا المستقبلة، مما يؤثر على الإشارات الخلوية والتعبير الجيني.
آليات امتصاص الإكسوزومات متنوعة، بما في ذلك الإندوسيتوز المعتمد على المستقبلات، والبلعمة، والاندماج المباشر للغشاء، حيث يسمح الأخير بإطلاق الحمولة الإكسوزومية إلى السيتوبلازم. مصير الإكسوزومات المدمجة معقد، حيث يمكن أن تقوم إما بتوصيل حمولة وظيفية أو تستهدف للتدهور. يبرز القسم أهمية فهم هذه العمليات، خاصة في سياق الأمراض الأيضية، حيث تم الإشارة إلى أن الميكروRNAs الإكسوزومية لها دور في حالات مرضية مختلفة. كما يسلط النقاش الضوء على التحديات في دراسة حمولة الإكسوزومات، وخاصة الميكروRNAs، والمنهجيات المستخدمة لتحديد الميكروRNAs ذات الصلة بيولوجيًا وأهدافها من الـ mRNA، والتي تعتبر ضرورية لتوضيح أدوار الإكسوزومات في الأيض والمرض.
DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-042222-024535
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38345906
Publication Date: 2024-02-12
Author(s): Karina Cunha e Rocha et al.
Primary Topic: Extracellular vesicles in disease
Overview
Exosomes are small extracellular vesicles that play a critical role in interorgan communication by transferring lipids, proteins, and microRNAs (miRNAs) between cells. Their miRNA content is particularly influential in modulating cellular functions and can significantly impact the progression of metabolic diseases. As exosomes are released by various cell types and found in multiple biological fluids, they present a promising avenue for disease diagnosis and therapeutic intervention, especially in the context of metabolic disorders.
Recent findings indicate that during obesity and related metabolic conditions, there are notable changes in both the release of exosomes and their cargo composition across different tissues. Understanding these alterations is vital for elucidating the role of exosomes in metabolic disease progression. Furthermore, their capability to encapsulate and transport biomolecules positions exosomes as an efficient drug delivery platform. However, to harness their full potential in clinical applications, further research is needed to clarify the mechanisms of cargo sorting and internalization, as well as to develop scalable methods for exosome isolation and biomolecule loading.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the evolution of the understanding of extracellular vesicles (EVs), which were initially perceived as cellular waste but are now recognized as crucial mediators of intercellular communication. Since the first evidence of EV cargo transfer to recipient cells was reported in 2007, the volume of research on EVs has surged, highlighting their role in influencing gene expression and cellular functions in both health and disease. EVs, secreted by all eukaryotic cells, are heterogeneous and reflect the functional state of their donor cells.
The paper distinguishes between two main subtypes of EVs based on their biogenesis: exosomes and ectosomes. Exosomes, with a diameter of 50-150 nm, originate from the endocytic pathway, while ectosomes, which include microvesicles and apoptotic bodies, are formed through outward budding of the plasma membrane and are larger in size. The review focuses specifically on small EVs/exosomes, addressing their biogenesis, cargo, and biological potential. It acknowledges the challenges in accurately classifying EVs by their biogenesis due to overlapping physical characteristics and emphasizes the regulatory processes involved in cargo sorting, secretion, and uptake of exosomes, particularly in the context of metabolic diseases. The authors aim to explore the implications of exosomes for systemic metabolism and their potential applications as biomarkers, therapeutic agents, and drug delivery vehicles.
Discussion
The section discusses the biogenesis, uptake, and cargo sorting of exosomes, highlighting their critical roles in intercellular communication and various biological processes. Exosomes are formed through the inward budding of late endosomal membranes, leading to the creation of intraluminal vesicles (ILVs) within multivesicular bodies (MVBs). The endosomal sorting complex required for transport (ESCRT) pathway is central to exosome biogenesis, involving a series of protein complexes (ESCRT-0, -I, -II, and -III) that facilitate cargo sorting and membrane deformation. Additionally, exosomes can also be formed through ESCRT-independent mechanisms, such as the nSMase2-ceramide pathway. The selective sorting of cargo, including proteins and RNAs, is crucial for the functional delivery of exosomes to recipient cells, influencing cellular signaling and gene expression.
Exosome uptake mechanisms are diverse, including receptor-mediated endocytosis, phagocytosis, and direct membrane fusion, with the latter allowing for the release of exosomal cargo into the cytoplasm. The fate of internalized exosomes is complex, as they may either deliver functional cargo or be targeted for degradation. The section emphasizes the importance of understanding these processes, particularly in the context of metabolic diseases, where exosomal miRNAs have been implicated in various pathophysiological states. The discussion also highlights the challenges in studying exosomal cargo, particularly miRNAs, and the methodologies employed to identify biologically relevant miRNAs and their mRNA targets, which are essential for elucidating the roles of exosomes in metabolism and disease.