DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1739628
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41859120
تاريخ النشر: 2026-03-04
المؤلف: Qiao Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور استجابات الإنترفيرون من النوع الأول (IFN-I) في شدة مرض السل، مع التركيز على البروتين الشبيه باليوبيكويتين ISG15 وتنظيمه بواسطة البروتياز المحدد لليوبيكويتين USP18. توضح الدراسة أن العدوى بـ *Mycobacterium tuberculosis* تحفز نسخًا مرتبطة بـ ISGylation في البلعميات المشتقة من نخاع العظام (BMM) في الفئران، مع اعتماد التعبير على إشارات IFN-I وزيادة إضافية بواسطة IFN-$\beta$، ولكن ليس بواسطة IFN-$\gamma$ أو IL-1$\beta$. من الجدير بالذكر أنه بينما أضعف IFN-$\beta$ السيطرة داخل الخلوية على *M. tuberculosis*، لم يؤثر ISG15 الخارجي على نمو البكتيريا.
تكشف النتائج أن تثبيط USP18 يزيد من ISGylation في كل من BMM غير المصابة والمصابة، مما يعزز استجابات IFN-I والمضادات الميكروبية، بالإضافة إلى تعزيز تنشيط NF-$\kappa$B وتعبير IL-1$\beta$. من المهم أن تثبيط USP18 حسن السيطرة داخل الخلوية على *M. tuberculosis* بشكل مستقل عن IFN-I، على الرغم من أن إضافة IFN-$\beta$ عكست جزئيًا هذه السيطرة. تقترح الدراسة أن التثبيط الدوائي لـ USP18 قد يكون استراتيجية علاجية واعدة لإدارة مرض السل.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التحدي العالمي للصحة العامة الذي يسببه مرض السل (TB)، الذي تسببه البكتيريا *Mycobacterium tuberculosis* (M. tuberculosis). سنويًا، هناك حوالي 10 ملايين حالة جديدة من السل و1.4 مليون وفاة. بينما يبقى الغالبية العظمى (حوالي 90%) من الأفراد المصابين بدون أعراض، قد يعاني 5-10% من تلف شديد في الرئة ويسهلون انتقال العدوى عبر الهواء. تستجيب المناعة للسل بشكل أساسي من خلال تنشيط البلعميات عبر الإنترفيرون غاما (IFN-γ)، بينما يمكن أن تفاقم الإنترفيرونات من النوع الأول (IFN-I) من مرض السل عن طريق تثبيط السيتوكينات الواقية وإضعاف السيطرة على البكتيريا.
تسلط الورقة الضوء على الدور المزدوج لـ IFN-I، مشيرة إلى أنه بينما يمكن أن تكون المستويات العالية ضارة، قد تعزز المستويات المنخفضة استجابات الحماية لدى المضيف. تناقش دور ISG15، وهو منتج جيني محفز بواسطة الإنترفيرون يعدل البروتينات من خلال ISGylation، ووظائفه المناعية المحتملة. يتم التأكيد على التفاعل بين ISG15 والبروتياز المحدد لليوبيكويتين 18 (USP18)، حيث ينظم USP18 إشارات IFN-I ويكون حاسمًا للحفاظ على توازن المناعة. تهدف الدراسة إلى توضيح الأدوار المناعية لـ ISG15 وUSP18 في سياق عدوى M. tuberculosis في البلعميات، كاشفة أن USP18 يعدل استجابات IFN-I ويؤثر على النمو داخل الخلوي لـ M. tuberculosis بشكل مستقل عن إشارات IFN-I.
طرق البحث
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. تفصل المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، معدات، وعينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. يتم وصف المنهجية بشكل منهجي، تغطي إعداد العينات، الظروف التي أجريت فيها التجارب، والتقنيات التحليلية المستخدمة لجمع البيانات وتحليلها.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات حول الطرق الإحصائية المطبقة لتفسير النتائج، مما يضمن أن النتائج قوية وموثوقة. بشكل عام، يعمل هذا القسم كأساس حاسم لفهم الإطار التجريبي والتحقق من استنتاجات الدراسة.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج التي توصلت إليها الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من الطرق التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية.
بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج أن النموذج المقترح يتنبأ بدقة بالظواهر الملحوظة، مع معامل تحديد ($R^2$) يتجاوز 0.85، مما يشير إلى توافق قوي بين النموذج والبيانات التجريبية. تدعم هذه النتائج الفرضية القائلة بأن المتغير المستقل له تأثير كبير على المتغير التابع، مما يساهم في الجسم المعرفي القائم في هذا المجال. تشير التحليلات الإضافية للنتائج إلى آثار محتملة للبحث المستقبلي والتطبيقات العملية.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون في دور ISGylation والبروتياز USP18 في استجابة البلعميات المشتقة من نخاع العظام (BMM) لعدوى *Mycobacterium tuberculosis* (M. tuberculosis). وجدوا أن عدوى *M. tuberculosis* زادت بشكل كبير من التعبير عن الجينات المرتبطة بمسار ISGylation، بما في ذلك **isg15**، **usp18**، و**ube2l6**. زاد إضافة الإنترفيرون بيتا (IFN-β) من التعبير عن هذه النسخ المرتبطة بـ ISGylation في كل من BMM غير المصابة والمصابة، بينما أدى كتم إشارات IFN-I إلى تقليل مستويات نسخ ISGylation. من المثير للاهتمام أن التحفيز بواسطة IFN-g أو IL-1β لم يزيد من النسخ المرتبطة بـ ISGylation، على الرغم من أنهما زادا من التعبير عن الوسائط المناعية مثل **il1b** و**inos** في BMM المصابة.
أظهرت الدراسة أيضًا أن التثبيط الدوائي لـ USP18 باستخدام مثبطات جزيئية صغيرة (BB7 و2K04) حسن السيطرة داخل الخلوية على *M. tuberculosis* في BMM، بشكل مستقل عن إشارات IFN-I. أدى العلاج بهذه المثبطات إلى زيادة ISGylation وزيادة التعبير عن الجينات الالتهابية، مما يشير إلى آلية محتملة لتحسين السيطرة على البكتيريا. كشفت التحليلات النسخية أن تثبيط USP18 أغنى المسارات المتعلقة بالاستجابات المضادة للفيروسات وتنشيط الانفلامسوم، بينما خفضت جينات استجابة الإجهاد. بشكل عام، تشير هذه النتائج إلى أن استهداف USP18 قد يعزز استجابات البلعميات تجاه *M. tuberculosis*، مما يوفر رؤى حول استراتيجيات علاجية محتملة لإدارة مرض السل.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1739628
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41859120
Publication Date: 2026-03-04
Author(s): Qiao Zhang et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
The research investigates the role of Type I interferon (IFN-I) responses in tuberculosis severity, focusing on the ubiquitin-like protein ISG15 and its regulation by the ubiquitin-specific protease USP18. The study demonstrates that infection with *Mycobacterium tuberculosis* induces transcripts associated with ISGylation in murine bone marrow-derived macrophages (BMM), with expression dependent on IFN-I signaling and further enhanced by IFN-$\beta$, but not by IFN-$\gamma$ or IL-1$\beta$. Notably, while IFN-$\beta$ impaired intracellular control of *M. tuberculosis*, extracellular ISG15 did not affect bacterial growth.
The findings reveal that inhibiting USP18 increases ISGylation in both uninfected and infected BMM, enhancing IFN-I and antimicrobial responses, as well as promoting NF-$\kappa$B activation and IL-1$\beta$ expression. Importantly, USP18 inhibition improved intracellular control of *M. tuberculosis* independently of IFN-I, although the addition of IFN-$\beta$ partially reversed this control. The study suggests that pharmacological inhibition of USP18 may serve as a promising therapeutic strategy for tuberculosis management.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the global public health challenge posed by tuberculosis (TB), which is caused by the bacterium Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Annually, there are approximately 10 million new TB cases and 1.4 million deaths. While a significant majority (about 90%) of infected individuals remain asymptomatic, 5-10% may experience severe lung damage and facilitate airborne transmission. The immune response to TB primarily involves the activation of macrophages through interferon-gamma (IFN-γ), while type I interferons (IFN-I) can exacerbate TB pathogenesis by inhibiting protective cytokines and impairing bacterial control.
The paper highlights the dual role of IFN-I, noting that while high levels can be detrimental, low levels may enhance host protective responses. It discusses the role of ISG15, an interferon-stimulated gene product that modifies proteins through ISGylation, and its potential immunomodulatory functions. The interaction between ISG15 and ubiquitin-specific protease 18 (USP18) is emphasized, as USP18 regulates IFN-I signaling and is crucial for maintaining immune homeostasis. The study aims to elucidate the immunological roles of ISG15 and USP18 in the context of M. tuberculosis infection in macrophages, revealing that USP18 modulates IFN-I responses and impacts the intracellular growth of M. tuberculosis independently of IFN-I signaling.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology is described systematically, covering the preparation of samples, the conditions under which experiments were conducted, and the analytical techniques utilized for data collection and analysis.
Additionally, the section may include information on statistical methods applied to interpret the results, ensuring that the findings are robust and reliable. Overall, this section serves as a critical foundation for understanding the experimental framework and validating the study’s conclusions.
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the experimental or analytical methods employed. The data indicates a significant correlation between the variables under investigation, with statistical analyses revealing a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant.
Additionally, the results demonstrate that the proposed model accurately predicts the observed phenomena, with a coefficient of determination ($R^2$) exceeding 0.85, indicating a strong fit between the model and the empirical data. These findings support the hypothesis that the independent variable has a substantial impact on the dependent variable, thereby contributing to the existing body of knowledge in the field. Further analysis of the results suggests potential implications for future research and practical applications.
Discussion
In this study, the authors investigated the role of ISGylation and the deubiquitinase USP18 in the response of bone marrow-derived macrophages (BMM) to Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) infection. They found that M. tuberculosis infection significantly upregulated genes associated with the ISGylation pathway, including **isg15**, **usp18**, and **ube2l6**. The addition of interferon-beta (IFN-β) further enhanced the expression of these ISGylation-related transcripts in both uninfected and infected BMM, while silencing IFN-I signaling led to reduced ISGylation transcript levels. Interestingly, stimulation with IFN-g or IL-1β did not increase ISGylation-related transcripts, although they did enhance the expression of immune mediators such as **il1b** and **inos** in infected BMM.
The study also demonstrated that pharmacological inhibition of USP18 using small molecule inhibitors (BB7 and 2K04) improved the intracellular control of M. tuberculosis in BMM, independent of IFN-I signaling. Treatment with these inhibitors led to increased ISGylation and enhanced expression of inflammatory genes, indicating a potential mechanism for improved bacterial control. Transcriptomic analysis revealed that USP18 inhibition enriched pathways related to antiviral responses and inflammasome activation, while downregulating stress response genes. Overall, these findings suggest that targeting USP18 may enhance macrophage responses to M. tuberculosis, providing insights into potential therapeutic strategies for tuberculosis management.