DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337612
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41629148
تاريخ النشر: 2026-02-02
المؤلف: Rui‐Xia Weng وآخرون
الموضوع الرئيسي: حركة الجهاز الهضمي والاضطرابات
نظرة عامة
تستكشف الدراسة دور القشرة الجبهية الوسطى (mPFC) في الألم البطني المزمن المرتبط بمتلازمة القولون العصبي مع الإسهال (IBS-D). تحدد فرط النشاط في خلايا المونومين الغلوتاماتية (mPFC Glu) كعامل مساهم كبير في الألم البطني لدى كل من المرضى ونموذج الفأر لمتلازمة القولون العصبي. تستخدم الأبحاث التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي وتقييمات الحساسية البطنية لتحديد المناطق النشطة في الدماغ لدى مرضى IBS-D، كاشفة عن وجود علاقة بين فرط النشاط في mPFC والألم البطني. تشير الدراسات الآلية إلى أن هذا الفرط في النشاط مدفوع بإشارات الألم من القشرة الحزامية الأمامية عبر آلية تعتمد على NR2A.
تظهر النتائج أن التحفيز المغناطيسي المتكرر منخفض التردد (lf-rTMS) يمكن أن يخفف الألم البطني عن طريق تثبيط خلايا mPFC Glu واستعادة اللدونة المشبكية الطبيعية. تدعم تجربة سريرية هذه النتائج، حيث أظهرت أن دورة مدتها أسبوعين من lf-rTMS المستهدف لـ mPFC تقلل بشكل كبير من الألم البطني وتحسن عادات الأمعاء لدى مرضى IBS-D، مع تأثيرات تستمر لمدة لا تقل عن 8 أسابيع. تسلط هذه الأبحاث الضوء على mPFC كمركز رئيسي للألم البطني في IBS-D وتضع lf-rTMS كاستراتيجية علاجية واعدة، مما يستدعي المزيد من الاستكشاف في الممارسة السريرية.
مقدمة
تتناول مقدمة هذه الورقة البحثية التحدي الكبير المتمثل في إدارة الألم البطني المزمن لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة القولون العصبي مع الإسهال (IBS-D)، وهو اضطراب شائع يتميز بتفاعلات معقدة بين الأمعاء والدماغ. غالبًا ما تؤدي خيارات العلاج الحالية، مثل التغييرات الغذائية والعلاج الدوائي، إلى تخفيف مؤقت فقط، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية مبتكرة. يؤكد المؤلفون أن الألم البطني المزمن في IBS-D يتأثر بكل من العوامل المحيطية في الأمعاء واضطرابات الجهاز العصبي المركزي (CNS)، مع وجود أدلة تشير إلى أن المعالجة المركزية الشاذة والحساسية المركزية تلعبان أدوارًا حاسمة. حددت دراسات التصوير العصبي التغيرات في مناطق الدماغ المرتبطة بإدراك الألم، وخاصة القشرة الجبهية الوسطى (mPFC)، التي تدمج الجوانب المعرفية والعاطفية للألم.
تستعرض الورقة تحقيقًا منهجيًا حدد mPFC كمنطقة مفرطة النشاط لدى مرضى IBS-D، مما دفع إلى مزيد من الاستكشاف لآلياتها على المستوى الخلوي والدائري باستخدام نموذج فأر الأمومة المحرومة حديثي الولادة. يقترح المؤلفون أن التحفيز المغناطيسي المتكرر منخفض التردد (rTMS) المستهدف لـ mPFC يمكن أن يخفف الألم البطني عن طريق تعديل فرط نشاطه. تؤسس هذه الدراسة إطارًا ترجمياً يربط الملاحظات السريرية بالرؤى الآلية والتطبيقات السريرية، مما يضع mPFC كهدف واعد للعلاج العصبي لعلاج الألم البطني المزمن لدى مرضى IBS-D.
الطرق
في هذه الدراسة، أجرى الباحثون تقييمًا منهجيًا لمجموعة من الأصحاء ومرضى متلازمة القولون العصبي مع الإسهال (IBS-D) باستخدام استبيانات، قياس ضغط المستقيم، والتصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI). حدد هذا التقييم القشرة الجبهية الوسطى (mPFC) كمنطقة دماغية حاسمة مرتبطة بالألم البطني في IBS-D. لاستكشاف الآليات الكامنة وراء مشاركة mPFC، استخدم الفريق مجموعة من التقنيات المتقدمة، بما في ذلك قياس الألياف الضوئية، والتحكم الضوئي، والمواد الكيميائية الجينية، وتتبع الفيروسات، وتسجيلات الفيزيولوجيا الكهربائية في نموذج فأر NMD المعروف الذي يحاكي الألم البطني الذي يعاني منه مرضى IBS-D.
أشارت النتائج إلى أن النشاط غير الطبيعي في mPFC يتوسط الألم البطني من خلال دوائر عصبية ومسارات جزيئية محددة. علاوة على ذلك، أظهر تطبيق التحفيز المغناطيسي المتكرر (rTMS) أنه يعكس التغيرات العصبية المرتبطة بالفرط في النشاط في mPFC. تم تأكيد هذه الإمكانية العلاجية في مجموعة سريرية من مرضى IBS-D الذين تلقوا إما rTMS أو sham rTMS، مما يشير إلى طريق واعد للعلاج يهدف إلى تطبيع فرط نشاط mPFC. تتوفر منهجيات تجريبية مفصلة في المواد التكميلية عبر الإنترنت.
النتائج
تشير نتائج هذه الدراسة إلى أن فرط النشاط في القشرة الجبهية الوسطى (mPFC) مرتبط بشكل كبير بالألم البطني لدى المرضى الذين تم تشخيصهم بمتلازمة القولون العصبي مع الإسهال (IBS-D). تم مقارنة مجموعة من 21 مريضًا بـ IBS-D مع 21 شخصًا سليمًا، مما كشف أن مرضى IBS-D أظهروا درجات أعلى على مؤشر الحساسية البطنية (VSI) وأقل عتبات حسية مستقيمية خلال قياس ضغط المستقيم، مما يؤكد زيادة حساسية الألم البطني.
أظهر تحليل إضافي لنشاط الدماغ، الذي تم قياسه من خلال سعة التذبذبات منخفضة التردد (ALFF)، زيادة ملحوظة في ALFF في عدة مناطق دماغية، وخاصة mPFC، التي أظهرت أعلى مستوى من فرط النشاط. أشارت تحليلات الارتباط إلى وجود علاقة إيجابية بين ALFF في mPFC ودرجات VSI، إلى جانب ارتباط سلبي مع قياسات قياس ضغط المستقيم. تشير هذه النتائج إلى أن فرط النشاط في mPFC يعمل كركيزة عصبية حاسمة للألم البطني في IBS-D، مما يبرز إمكانيته كهدف جديد للعلاج العصبي.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة البحثية الضوء على دور خلايا المونومين الغلوتاماتية (Glu) في القشرة الجبهية الوسطى (mPFC) في تنظيم الألم البطني، خاصة في سياق متلازمة القولون العصبي مع الإسهال (IBS-D). باستخدام نموذج فأر الأمومة المحرومة (NMD)، تؤسس الدراسة علاقة سببية بين فرط النشاط في mPFC والألم البطني المزمن، كما يتضح من زيادة استجابات الألم وسلوكيات مشابهة للقلق في الفئران NMD. أظهر التلوين المناعي أن خلايا mPFC التي تم تنشيطها خلال الألم البطني تعبر بشكل أساسي عن الغلوتامات، مع تنشيط كبير لهذه الخلايا لوحظ خلال تمدد القولون (CRD). علاوة على ذلك، أظهر التحكم الضوئي أن تثبيط خلايا mPFC Glu خفف الألم البطني، بينما أدى تنشيطها إلى سلوكيات مرتبطة بالألم، مما يبرز دورها الحاسم في الإحساس بالألم البطني.
توضح الدراسة أيضًا الآليات الكامنة وراء فرط نشاط خلايا mPFC Glu، حيث تحدد مسارًا غلوتاماتيًا من القشرة الحزامية الأمامية (ACC) كعامل رئيسي. أكدت التدخلات الكيميائية والضوئية أن مدخلات ACC تؤثر بشكل كبير على نشاط خلايا mPFC Glu وسلوكيات الألم البطني. ومن الجدير بالذكر أن زيادة تنظيم الوحدة NR2A لمستقبلات NMDA في خلايا mPFC Glu كانت مرتبطة بهذا الفرط في النشاط، وأن التثبيط المستهدف لـ NR2A قلل بشكل فعال من استجابات الألم البطني. تم إثبات الإمكانية العلاجية للتحفيز المغناطيسي المتكرر منخفض التردد (lf-rTMS)، حيث عادت نشاط mPFC إلى طبيعته وخففت الألم البطني في كل من الفئران والمرضى البشر الذين يعانون من IBS-D، مما يوفر تدخلاً واعدًا غير دوائي لإدارة الألم البطني المزمن. بشكل عام، تدعو النتائج إلى نهج الطب الدقيق في علاج IBS-D، مع التأكيد على الحاجة إلى استراتيجيات تعديل عصبي مصممة خصيصًا بناءً على آليات مرضية معينة.
DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337612
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41629148
Publication Date: 2026-02-02
Author(s): Rui‐Xia Weng et al.
Primary Topic: Gastrointestinal motility and disorders
Overview
The study investigates the role of the medial prefrontal cortex (mPFC) in chronic visceral pain associated with irritable bowel syndrome with diarrhea (IBS-D). It identifies hyperexcitability of mPFC glutamatergic (mPFC Glu) neurons as a significant contributor to visceral pain in both patients and a mouse model of IBS. The research employs functional MRI and visceral sensitivity assessments to pinpoint hyperactive brain regions in IBS-D patients, revealing a correlation between mPFC hyperactivity and visceral pain. Mechanistic studies indicate that this hyperactivity is driven by nociceptive inputs from the anterior cingulate cortex via an NR2A-dependent mechanism.
The findings demonstrate that low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (lf-rTMS) can alleviate visceral pain by inhibiting mPFC Glu neurons and restoring normal synaptic plasticity. A clinical trial further supports these results, showing that a 2-week course of mPFC-targeted lf-rTMS significantly reduces visceral pain and improves bowel habits in IBS-D patients, with effects lasting for at least 8 weeks. This research highlights the mPFC as a central hub for visceral pain in IBS-D and positions lf-rTMS as a promising neuromodulatory treatment strategy, warranting further exploration in clinical practice.
Introduction
The introduction of this research paper addresses the significant challenge of managing chronic visceral pain in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D), a prevalent disorder characterized by complex gut-brain interactions. Current treatment options, such as dietary changes and pharmacotherapies, often yield only temporary relief, highlighting the urgent need for innovative therapeutic strategies. The authors emphasize that chronic visceral pain in IBS-D is influenced by both peripheral gut factors and central nervous system (CNS) dysfunction, with evidence suggesting that aberrant central processing and central sensitization play crucial roles. Neuroimaging studies have identified alterations in brain regions associated with pain perception, particularly the medial prefrontal cortex (mPFC), which integrates cognitive and emotional aspects of pain.
The paper outlines a systematic investigation that identified the mPFC as a hyperactive region in IBS-D patients, prompting further exploration of its cellular and circuit-level mechanisms using a neonatal maternal deprivation mouse model. The authors propose that low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) targeting the mPFC could alleviate visceral pain by modulating its hyperactivity. This study establishes a translational framework linking clinical observations to mechanistic insights and clinical applications, positioning the mPFC as a promising neuromodulatory target for treating chronic visceral pain in IBS-D patients.
Methods
In this study, the researchers conducted a systematic assessment of healthy controls and patients with Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea (IBS-D) using questionnaires, anorectal manometry, and functional MRI (fMRI). This assessment identified the medial prefrontal cortex (mPFC) as a critical brain region associated with visceral pain in IBS-D. To explore the mechanisms underlying mPFC involvement, the team utilized a combination of advanced techniques, including fiber photometry, optogenetics, chemogenetics, viral tracing, and electrophysiological recordings in a well-established NMD mouse model that simulates visceral pain experienced by IBS-D patients.
The findings indicated that abnormal activity in the mPFC mediates visceral pain through specific neural circuits and molecular pathways. Furthermore, the application of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) was shown to reverse the neuroplastic changes associated with hyperactivity in the mPFC. This therapeutic potential was corroborated in a clinical cohort of IBS-D patients who received either rTMS or sham rTMS, suggesting a promising avenue for treatment aimed at normalizing mPFC excitability. Detailed experimental methodologies are available in the online supplemental materials.
Results
The results of this study indicate that hyperexcitability of the medial prefrontal cortex (mPFC) is significantly associated with visceral pain in patients diagnosed with Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea (IBS-D). A cohort of 21 IBS-D patients was compared to 21 healthy controls, revealing that IBS-D patients exhibited higher scores on the Visceral Sensitivity Index (VSI) and lower rectal sensory thresholds during anorectal manometry, confirming heightened visceral pain sensitivity.
Further analysis of brain activity, measured through the amplitude of low-frequency fluctuations (ALFF), demonstrated significantly increased ALFF in multiple brain regions, particularly the mPFC, which showed the most pronounced hyperactivity. Correlation analyses indicated a positive relationship between mPFC ALFF and VSI scores, alongside a negative correlation with anorectal manometry measures. These findings suggest that the mPFC’s hyperexcitability serves as a critical neural substrate for visceral pain in IBS-D, highlighting its potential as a novel target for therapeutic neuromodulation.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the role of medial prefrontal cortex (mPFC) glutamatergic (Glu) neurons in the regulation of visceral pain, particularly in the context of irritable bowel syndrome with diarrhea (IBS-D). Utilizing a neonatal maternal deprivation (NMD) mouse model, the study establishes a causal relationship between mPFC hyperexcitability and chronic visceral pain, evidenced by increased pain responses and anxiety-like behaviors in NMD mice. Immunostaining revealed that mPFC neurons activated during visceral pain predominantly express glutamate, with a significant activation of these neurons observed during colorectal distension (CRD). Furthermore, optogenetic manipulation demonstrated that inhibition of mPFC Glu neurons alleviated visceral pain, while their activation induced pain-related behaviors, underscoring their critical role in visceral nociception.
The study also elucidates the mechanisms underlying mPFC Glu neuron hyperexcitability, identifying a glutamatergic pathway from the anterior cingulate cortex (ACC) as a primary driver. Chemogenetic and optogenetic interventions confirmed that ACC inputs significantly influence mPFC Glu neuron activity and visceral pain behaviors. Notably, the upregulation of the NR2A subunit of NMDA receptors in mPFC Glu neurons was linked to this hyperexcitability, and targeted inhibition of NR2A effectively reduced visceral pain responses. The therapeutic potential of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (lf-rTMS) was demonstrated, as it normalized mPFC activity and alleviated visceral pain in both mice and human patients with IBS-D, providing a promising non-pharmacological intervention for chronic visceral pain management. Overall, the findings advocate for a precision medicine approach in treating IBS-D, emphasizing the need for tailored neuromodulation strategies based on specific pathophysiological mechanisms.