DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2026.1759679
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41835064
تاريخ النشر: 2026-02-26
المؤلف: Sofus Nygaard وآخرون
الموضوع الرئيسي: دراسات التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة
نظرة عامة
تهدف هذه الدراسة إلى تقييم جدوى وفعالية بروتوكول جديد للتحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة بتردد منخفض مع نبضات مزدوجة مصممة خصيصًا لمعالجة التعب لدى مرضى التصلب المتعدد (MS). من خلال إجراء قياسات عصبية متكررة، ستركز الأبحاث على توازن الإثارة-التثبيط القشري، والذي من المتوقع أن يوفر رؤى آلية حول العمليات الأساسية للتعب في مرض التصلب المتعدد. من المتوقع أن تُعلم نتائج هذه الدراسة وتوجه التجارب المستقبلية للتحفيز المغناطيسي المتكرر المستهدفة للتعب المرتبط بالتصلب المتعدد.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث التأثير الكبير للتعب على الأفراد المصابين بالتصلب المتعدد (MS)، حيث يؤثر على 78-95% من المرضى ويرتبط بانخفاض في التوظيف وجودة الحياة. الآليات الأساسية للتعب في مرض التصلب المتعدد ليست مفهومة تمامًا، ولكن إحدى الفرضيات تشير إلى وجود عدم توازن بين الإثارة والتثبيط القشري، مدعومة بدراسات عصبية باستخدام تقنيات مثل تخطيط الدماغ الكهربائي (EEG) والتحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS). ومن الجدير بالذكر أن المرضى الذين يعانون من تعب مرتفع يظهرون تخصيصًا غير فعال للموارد القشرية قبل الحركة، مما يؤدي إلى تنشيط مفرط أثناء المهام الروتينية، مما قد يعيق قدرتهم على الاستجابة لمطالب إضافية.
بينما العلاجات الدوائية للتعب المرتبط بالتصلب المتعدد لها فعالية محدودة، فقد أظهرت التمارين البدنية آثارًا إيجابية، على الرغم من أنها قد لا تكون ممكنة لجميع المرضى. يظهر التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة (rTMS) كتقنية واعدة للتعديل العصبي غير الغازي التي يمكن أن تحفز اللدونة في الشبكات المتعلقة بالحركة. تشير الدراسات الأولية إلى أن rTMS بتردد منخفض مع نبضات مزدوجة يمكن أن يعدل من الإثارة في القشرة القشرية قبل الحركة، مما قد يعالج عدم توازن الإثارة-التثبيط المرتبط بالتعب. ومع ذلك، هناك نقص في التجارب السريرية القوية التي تستهدف التعب في مرض التصلب المتعدد باستخدام rTMS، حيث تركز الدراسات الحالية بشكل أساسي على السلامة بدلاً من الفعالية. وهذا يبرز فجوة حاسمة في البحث التي تهدف الدراسة الحالية إلى معالجتها.
الطرق
في هذه الدراسة، سيتم تعيين المشاركين عشوائيًا بنسبة 1:1 إما إلى مجموعة التدخل أو مجموعة الشام باستخدام تسلسل تم إنشاؤه بواسطة الكمبيوتر من خلال عشوائية الكتل مع أحجام كتل متغيرة (2، 4، أو 6) للحفاظ على أحجام مجموعات متوازنة وتقليل التنبؤ. يتم إجراء هذه العملية العشوائية بواسطة المؤلف VW—الذي لا يشارك في تقديم التدخل أو تقييم النتائج—ويستخدم برنامج MatLab ويأخذ في الاعتبار الانسحابات المحتملة من خلال إنشاء تسلسل يتكون من 70 مشاركًا على الأقل. سيظل جميع الأفراد المشاركون في الدراسة غير مدركين لتخصيص العلاج.
ستتضمن جمع البيانات فحصًا بصريًا للمتغيرات للتوزيع الطبيعي، مع تطبيق التحولات المناسبة حسب الحاجة. إذا ظلت البيانات غير موزعة بشكل طبيعي، سيتم استخدام اختبارات غير معلمية. سيتم تحديد الأهمية الإحصائية مع عتبة قيمة p ثنائية الجانب أقل من 0.05، باستخدام R أو MatLab للتحليل. سيتم تقييم النتيجة الأساسية كفرق في التغيير من الخط الأساسي إلى المتابعة بين المجموعتين النشطتين والشام، وتحليلها عبر نموذج خطي مختلط دون تعديلات على المتغيرات المرافقة مثل الاكتئاب أو النوم. سيتم مقارنة النتائج الثانوية بشكل مشابه، مع تطبيق نماذج مختلطة حيثما كان ذلك مناسبًا. ستستكشف التحليلات الاستكشافية المحولات المحتملة لاستجابة العلاج، مع إجراء تصحيحات للمقارنات المتعددة قبل الإبلاغ. لا توجد تحليلات فرعية محددة مسبقًا مخطط لها.
المناقشة
في هذه الدراسة، يتم استخدام تجربة محكومة بالشام لتقييم فعالية التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة بتردد منخفض مع نبضات مزدوجة (rTMS) على التعب لدى الأفراد المصابين بالتصلب المتعدد (MS). الهدف الأساسي هو تقييم تأثير rTMS على التعب المبلغ عنه من قبل المرضى، والذي يتم قياسه من خلال التغيرات في درجات مقياس التعب لوظائف الحركة والإدراك (FSMC) من الخط الأساسي إلى ستة أيام بعد التدخل. الهدف الثانوي يستقصي العلاقة بين تقليل التعب والتغيرات في توازن الإثارة-التثبيط داخل القشرة الحركية والقشرة القشرية قبل الحركة، والتي يتم قياسها من خلال طيف الرنين المغناطيسي بتردد 7 تسلا (7T-MRS) الذي يقيم تركيزات GABA والجلوتامات. يتضمن تصميم الدراسة نهجًا أحادي المركز، ومجموعة متوازية، وذراعين، مزدوجة التعمية، ومحكومة بالشام، مع تعيين المشاركين عشوائيًا إما إلى مجموعة rTMS النشطة أو مجموعة الشام.
يجب أن يستوفي المشاركون معايير إدخال محددة، بما في ذلك تشخيص التصلب المتعدد المتكرر أو التصلب المتعدد الثانوي المتقدم وتعب معتدل إلى شديد، بينما يتم استبعاد أولئك الذين لديهم حالات مصاحبة كبيرة أو موانع لاستخدام rTMS أو التصوير بالرنين المغناطيسي. يتكون التدخل من خمس جلسات يومية من rTMS تستهدف القشرة القشرية قبل الحركة اليسرى (PMd)، مع تخصيص معلمات التحفيز بعناية لتناسب عتبات الحركة الفردية. تتضمن الدراسة أيضًا مجموعة متنوعة من النتائج الاستكشافية، بما في ذلك تقييمات التصوير العصبي، والقياسات السريرية، والنتائج المبلغ عنها من قبل المرضى المتعلقة بالتعب والاكتئاب وجودة الحياة. تهدف التجربة إلى تجنيد إجمالي 58 مشاركًا، مع الأخذ في الاعتبار الانسحابات المحتملة، لتحقيق قوة كافية لاكتشاف تأثيرات العلاج المهمة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2026.1759679
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41835064
Publication Date: 2026-02-26
Author(s): Sofus Nygaard et al.
Primary Topic: Transcranial Magnetic Stimulation Studies
Overview
This study aims to evaluate the feasibility and effectiveness of a novel low-frequency paired-pulse transcranial magnetic stimulation (TMS) protocol specifically designed to address fatigue in multiple sclerosis (MS) patients. By conducting repeated neurophysiological measurements, the research will focus on the cortical excitation-inhibition balance, which is expected to provide mechanistic insights into the underlying processes of fatigue in MS. The findings from this study are anticipated to inform and guide future repetitive TMS trials targeting fatigue associated with MS.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant impact of fatigue on individuals with multiple sclerosis (MS), affecting 78-95% of patients and correlating with decreased employment and quality of life. The underlying mechanisms of fatigue in MS are not fully understood, but one hypothesis suggests an imbalance between cortical excitation and inhibition, supported by neurophysiological studies using techniques such as electroencephalography (EEG) and transcranial magnetic stimulation (TMS). Notably, patients with high trait fatigue show inefficient premotor cortical resource allocation, leading to excessive activation during routine tasks, which may hinder their ability to respond to further demands.
While pharmacological treatments for MS-related fatigue have limited efficacy, physical exercise has demonstrated positive effects, although it may not be feasible for all patients. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) emerges as a promising noninvasive neuromodulation technique that can induce plasticity in motor-related networks. Preliminary studies indicate that low-frequency paired-pulse rTMS can modulate excitability in the premotor cortex, potentially addressing the excitation-inhibition imbalance associated with fatigue. However, there is a lack of robust clinical trials specifically targeting fatigue in MS using rTMS, with existing studies primarily focusing on safety rather than efficacy. This highlights a critical gap in research that the current study aims to address.
Methods
In this study, participants will be randomly assigned in a 1:1 ratio to either the intervention or sham arm using a computer-generated sequence created through block randomization with variable block sizes (2, 4, or 6) to maintain balanced group sizes and reduce predictability. This randomization process, conducted by author VW—who is not involved in the intervention delivery or outcome assessment—utilizes MatLab software and accounts for potential dropouts by generating a sequence of at least 70 participants. All personnel involved in the study will remain blinded to treatment allocation.
Data collection will involve visual inspection of variables for normal distribution, with appropriate transformations applied as needed. If data remain non-normally distributed, non-parametric tests will be employed. Statistical significance will be determined with a two-sided p-value threshold of < 0.05, using R or MatLab for analysis. The primary outcome will be assessed as the difference in change from baseline to follow-up between the active and sham groups, analyzed via a mixed-effects linear model without adjustments for covariates such as depression or sleep. Secondary outcomes will be compared similarly, with mixed-effects models applied where appropriate. Exploratory analyses will investigate potential modifiers of treatment response, with corrections for multiple comparisons made prior to reporting. No predetermined subgroup analyses are planned.
Discussion
In this study, a sham-controlled trial is employed to evaluate the efficacy of low-frequency paired-pulse repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on fatigue in individuals with multiple sclerosis (MS). The primary objective is to assess the impact of rTMS on patient-reported fatigue, measured by changes in the Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions (FSMC) scores from baseline to six days post-intervention. The secondary objective investigates the relationship between fatigue reduction and alterations in the excitation-inhibition balance within the motor and premotor cortex, quantified through ultra-high field 7 Tesla magnetic resonance spectroscopy (7T-MRS) assessing GABA and glutamate concentrations. The study design includes a single-center, parallel-group, two-arm, double-blinded, sham-controlled approach, with participants randomly assigned to either the active rTMS or sham group.
Participants must meet specific inclusion criteria, including a diagnosis of relapsing-remitting or secondary progressive MS and moderate to severe fatigue, while those with significant comorbidities or contraindications to rTMS or MRI are excluded. The intervention consists of five daily sessions of rTMS targeting the left dorsal premotor cortex (PMd), with stimulation parameters carefully tailored to individual resting motor thresholds. The study also incorporates various exploratory outcomes, including neuroimaging assessments, clinical measures, and patient-reported outcomes related to fatigue, depression, and quality of life. The trial aims to recruit a total of 58 participants, accounting for potential dropouts, to achieve sufficient power to detect meaningful treatment effects.