DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1352165
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38487538
تاريخ النشر: 2024-02-28
المؤلف: Roland Lang وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على دور الإنزيم ACOD1 في البلعميات، الذي يحفز إنتاج المستقلب المناعي الإيتاكونيت من السيز-أكونيتات. يتمتع الإيتاكونيت بخصائص مضادة للميكروبات ومعدلة للمناعة، مما يجعله مستقلبًا مهمًا في الاستجابة المناعية للعدوى والالتهابات. تسلط المراجعة الضوء على المسارات التي تحفز تعبير ACOD1 وتفصل الآليات التي من خلالها يؤثر الإيتاكونيت ومشتقاته على إشارات الخلايا المناعية والتمثيل الغذائي. تشمل الأهداف الرئيسية بروتينات الإشارة المختلفة (مثل STING، SYK، JAK1، RIPK3، KEAP1)، ومنظمات النسخ (مثل Tet2، TFEB)، ومكونات الالتهاب (مثل NLRP3، GSDMD)، مما يضع أساسًا كيميائيًا حيويًا لتأثيرات تنظيم المناعة لمسار ACOD1-الإيتاكونيت.
تؤكد الخاتمة على الدور المزدوج للإيتاكونيت كعامل مناعي ومضاد للميكروبات، مما يبرز تعقيد تأثيراته البيولوجية بسبب الاختلافات في الإنتاج بين الأنواع، لا سيما بين الفئران والبشر. بينما تنتج البلعميات الفئران مستويات أعلى بكثير من الإيتاكونيت مقارنة بالبلعميات البشرية، يتم الإشارة إلى تداعيات هذا التفاوت على تفسير نتائج الأبحاث. تشير القسم أيضًا إلى الحاجة إلى مزيد من التحقيق في آليات امتصاص الإيتاكونيت ونقله في خلايا المناعة المختلفة، فضلاً عن التطبيقات العلاجية المحتملة للإيتاكونيت ومشتقاته في تعديل الاستجابات المناعية.
مقدمة
في العقد الماضي، سلطت الأبحاث الضوء على الدور الحاسم للعمليات الأيضية في تنشيط خلايا المناعة الفطرية والتكيفية، المدفوعة بالتعرف على الأنماط ومستقبلات المستضدات. يتم تنظيم المسارات الأيضية الرئيسية، بما في ذلك التحلل السكري ودورة الحمض الثلاثي الكربوكسيلي (TCA)، بشكل ديناميكي بناءً على نوع الخلية والمحفزات، مما يوفر الطاقة اللازمة والجزيئات الحيوية لوظائف المناعة مثل تكاثر الخلايا وإفراز السيتوكينات. من الجدير بالذكر أن المستقلبات الناتجة من خلال هذه المسارات، والتي تُسمى المستقلبات المناعية، قد ظهرت كلاعبين رئيسيين في الاستجابات المناعية، مع الإيتاكونيت، الذي يتم إنتاجه بواسطة إنزيم أكونيتات ديكاربوكسيلاز 1 (ACOD1)، كأحد الأمثلة البارزة. تم التعرف عليه في البداية لخصائصه المضادة للميكروبات ضد مسببات الأمراض مثل *Mycobacterium tuberculosis* و*Salmonella typhimurium*، وقد أظهر الإيتاكونيت أيضًا أنه يعدل الاستجابات المناعية عن طريق تثبيط إنتاج السيتوكينات في البلعميات.
لقد حفز الدور المزدوج للإيتاكونيت كعامل مضاد للميكروبات ومنظم للمناعة أبحاثًا واسعة حول آليات عمله، بما في ذلك تثبيط الإنزيمات والتعديلات بعد الترجمة (PTMs) للبروتينات المستهدفة. تهدف هذه المراجعة إلى توضيح المحفزات والمسارات التي تنظم تعبير ACOD1 في خلايا المناعة الفطرية، وتأثيرات الإيتاكونيت على إشارات المناعة والتمثيل الغذائي، وتأثيره على الاستجابات الالتهابية والعدوى. ستتناول المناقشة كل من خلايا المناعة الفطرية، مثل البلعميات والعدلات، وتأثيراتها الأقل استكشافًا على الاستجابات المناعية التكيفية، مختتمةً بملخص للأسئلة الرئيسية غير المحلولة في مجال بيولوجيا الإيتاكونيت.
مناقشة
تناقش هذه القسم دور ACOD1 (المعروف أيضًا باسم Irg1) في إنتاج الإيتاكونيت، خاصةً استجابةً لمجموعة متنوعة من المحفزات المناعية. يتم تنظيم تعبير ACOD1 بشكل كبير في البلعميات والخلايا الشجرية عند التعرض لأنماط جزيئية مرتبطة بالميكروبات (PAMPs) وسيتوكينات مثل IFN-γ وTNF. يتم تنظيم هذه الزيادة من خلال مسارات إشارة مختلفة تشمل TLRs وMyD88 وTRIF، وعوامل النسخ مثل NF-κB وSTAT1. يسمح الموقع الميتوكوندري لـ ACOD1 له بتحفيز تحويل السيز-أكونيتات إلى إيتاكونيت، الذي يتراكم بسرعة بعد التحفيز المناعي. يلعب الإيتاكونيت دورًا حاسمًا في تعديل المسارات الأيضية عن طريق تثبيط السكسينات ديهيدروجيناز (SDH) في دورة TCA، مما يؤدي إلى زيادة مستويات السكسينات وتغيير التمثيل الغذائي الخلوي.
كما يتم تسليط الضوء على نقل الإيتاكونيت، مما يشير إلى نقله من الميتوكوندريا إلى السيتوبلازم وامتصاصه المحتمل بواسطة خلايا المناعة الأخرى. تؤكد القسم على التأثيرات المناعية للإيتاكونيت، بما في ذلك قدرته على تعديل البروتينات من خلال التعديلات بعد الترجمة (PTMs) مثل الإيتاكونيت والإيتاكونيليشن، والتي يمكن أن تؤثر على مسارات الإشارة المختلفة وإنتاج السيتوكينات. من الجدير بالذكر أن الإيتاكونيت قد أظهر أنه يثبط الالتهاب NLRP3 ويعدل نشاط البروتينات الرئيسية المعنية في الاستجابات المناعية، مثل KEAP1 وGAPDH. تشير النتائج إلى أن الإيتاكونيت يعمل كمستقلب حاسم في تنظيم الالتهاب والاستجابات المناعية، مع تداعيات لاستراتيجيات علاجية تستهدف مسارات الإيتاكونيت في مختلف الأمراض.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1352165
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38487538
Publication Date: 2024-02-28
Author(s): Roland Lang et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The section provides an overview of the role of the enzyme ACOD1 in macrophages, which catalyzes the production of the immune metabolite itaconate from cis-aconitate. Itaconate exhibits both antimicrobial and immunomodulatory properties, making it a significant metabolite in the immune response to infections and inflammation. The review highlights the pathways that induce ACOD1 expression and details the mechanisms through which itaconate and its derivatives influence immune cell signaling and metabolism. Key targets include various signaling proteins (e.g., STING, SYK, JAK1, RIPK3, KEAP1), transcription regulators (e.g., Tet2, TFEB), and components of the inflammasome (e.g., NLRP3, GSDMD), establishing a biochemical foundation for the immunoregulatory effects of the ACOD1-itaconate pathway.
The conclusion emphasizes the dual role of itaconate as both an immunoregulatory and antimicrobial agent, highlighting the complexity of its biological effects due to differences in production between species, particularly between mice and humans. While murine macrophages produce significantly higher levels of itaconate than human macrophages, the implications of this disparity for interpreting research findings are noted. The section also points to the need for further investigation into the mechanisms of itaconate uptake and trafficking in various immune cells, as well as the potential therapeutic applications of itaconate and its derivatives in modulating immune responses.
Introduction
In the past decade, research has highlighted the critical role of metabolic processes in the activation of innate and adaptive immune cells, driven by pattern recognition and antigen receptors. Key metabolic pathways, including glycolysis and the tricarboxylic acid (TCA) cycle, are dynamically regulated based on cell type and stimuli, providing the necessary energy and biomolecules for immune functions such as cell proliferation and cytokine secretion. Notably, metabolites produced through these pathways, termed immuno-metabolites, have emerged as significant players in immune responses, with itaconate, generated by the enzyme aconitate decarboxylase 1 (ACOD1), being a prominent example. Initially recognized for its antimicrobial properties against pathogens like *Mycobacterium tuberculosis* and *Salmonella typhimurium*, itaconate has also been shown to modulate immune responses by inhibiting cytokine production in macrophages.
The dual role of itaconate as both an antimicrobial and immunoregulatory agent has spurred extensive research into its mechanisms of action, including enzymatic inhibition and post-translational modifications (PTMs) of target proteins. This review aims to elucidate the stimuli and pathways regulating ACOD1 expression in innate immune cells, the effects of itaconate on immune signaling and metabolism, and its influence on inflammatory responses and infections. The discussion will encompass both innate immune cells, such as macrophages and neutrophils, and the less explored effects on adaptive immune responses, concluding with a summary of key unresolved questions in the field of itaconate biology.
Discussion
The section discusses the role of ACOD1 (also known as Irg1) in the generation of itaconate, particularly in response to various immune stimuli. ACOD1 expression is significantly upregulated in macrophages and dendritic cells upon exposure to microbial pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and cytokines such as IFN-γ and TNF. This upregulation is mediated through various signaling pathways involving TLRs, MyD88, TRIF, and transcription factors like NF-κB and STAT1. The mitochondrial localization of ACOD1 allows it to catalyze the conversion of cis-aconitate to itaconate, which accumulates rapidly following immune stimulation. Itaconate plays a crucial role in modulating metabolic pathways by inhibiting succinate dehydrogenase (SDH) in the TCA cycle, leading to increased succinate levels and altered cellular metabolism.
The trafficking of itaconate is also highlighted, indicating its transport from mitochondria to the cytoplasm and its potential uptake by other immune cells. The section emphasizes the immunoregulatory effects of itaconate, including its ability to modify proteins through post-translational modifications (PTMs) such as itaconation and itaconylation, which can affect various signaling pathways and cytokine production. Notably, itaconate has been shown to inhibit the NLRP3 inflammasome and modulate the activity of key proteins involved in immune responses, such as KEAP1 and GAPDH. The findings suggest that itaconate serves as a critical metabolite in the regulation of inflammation and immune responses, with implications for therapeutic strategies targeting itaconate pathways in various diseases.