DOI: https://doi.org/10.1007/s11046-023-00807-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38231295
تاريخ النشر: 2024-01-17
المؤلف: Mickey Konings وآخرون
الموضوع الرئيسي: الأمراض المعدية وعلم الفطريات
نظرة عامة
تتركز الأبحاث على الفطر الممرض مادوريلا فاهالي، الذي يتسبب في داء الفطريات المزمن ويظهر مقاومة منخفضة للإيتراكونازول، العلاج القياسي لهذه الحالة. تقدم الدراسة تجميع الجينوم والتعليق على سلالة النوع M. fahalii CBS 129176، كاشفة عن اكتشاف مهم: تحديد إدخال حمض الجلوتاميك الموجود بالقرب من جيب ارتباط الأزول لبروتين Cyp51A. قد يكون لهذا الاكتشاف آثار على فهم آليات مقاومة الأدوية في M. fahalii وقد يُفيد في استراتيجيات العلاج المستقبلية.
نقاش
تناقش الأبحاث الخصائص الجينومية لـ *مادوريلا فاهالي*، وهو نوع ضمن جنس *مادوريلا*، والذي يُعتبر مسؤولاً عن داء الفطريات المزمن لدى البشر، وهو مرض استوائي مهمل. من الجدير بالذكر أن *M. fahalii* يظهر مقاومة منخفضة للإيتراكونازول، العلاج الرئيسي لداء الفطريات المزمن، وهي ميزة تميزه عن الأنواع الأخرى في الجنس. استخدمت الدراسة تسلسل النانو بورت طويل القراءة لتجميع جينوم سلالة النوع *M. fahalii* CBS 129176، مما أسفر عن حجم جينوم إجمالي يبلغ حوالي 39 مليون قاعدة، مع تعليقات تكشف عن 10,921 جين متوقع، بما في ذلك 480 إنزيم نشط للكربوهيدرات و319 بروتياز.
للتحقيق في الأساس الجزيئي لمقاومة الإيتراكونازول الملحوظة، قارنت الدراسة تسلسلات جين CYP51A لـ *M. fahalii* و *M. mycetomatis*. كانت التركيز المثبط الأدنى (MIC) للإيتراكونازول أعلى بكثير بالنسبة لـ *M. fahalii* (16 ميكروغرام/مل) مقارنة بـ *M. mycetomatis* (0.06 ميكروغرام/مل). على الرغم من أن بقايا رئيسية لارتباط الإيتراكونازول كانت محفوظة بين النوعين، تم ملاحظة إدخال حمض الجلوتاميك في الموضع 149 واستبدال في الموضع 153 في *M. fahalii*، مما يشير إلى ارتباط محتمل بمقاومة الأزول. أشار النمذجة الهيكلية إلى اختلافات في موقع إدخال حمض الجلوتاميك، مما يستدعي مزيدًا من البحث لتأكيد دوره في انخفاض الحساسية للإيتراكونازول.
DOI: https://doi.org/10.1007/s11046-023-00807-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38231295
Publication Date: 2024-01-17
Author(s): Mickey Konings et al.
Primary Topic: Infectious Diseases and Mycology
Overview
The research focuses on the fungal pathogen Madurella fahalii, which is responsible for implantation mycosis mycetoma and exhibits reduced susceptibility to itraconazole, the standard treatment for this condition. The study presents the genome assembly and annotation of the M. fahalii type strain CBS 129176, revealing a significant finding: the identification of a glutamic acid insertion located near the azole-binding pocket of the Cyp51A protein. This discovery may have implications for understanding the mechanisms of drug resistance in M. fahalii and could inform future therapeutic strategies.
Discussion
The research discusses the genomic characterization of *Madurella fahalii*, a species within the *Madurella* genus, which is implicated in human mycetoma, a neglected tropical disease. Notably, *M. fahalii* exhibits reduced susceptibility to itraconazole, the primary treatment for mycetoma, a feature that distinguishes it from other species in the genus. The study utilized long-read nanopore sequencing to assemble the genome of the *M. fahalii* type-strain CBS 129176, resulting in a total genome size of approximately 39 million base pairs, with annotations revealing 10,921 predicted genes, including 480 carbohydrate-active enzymes and 319 proteases.
To investigate the molecular basis for the observed itraconazole resistance, the study compared the CYP51A gene sequences of *M. fahalii* and *M. mycetomatis*. The minimal inhibitory concentration (MIC) of itraconazole was significantly higher for *M. fahalii* (16 µg/mL) compared to *M. mycetomatis* (0.06 µg/mL). Although key residues for itraconazole binding were conserved between the two species, an insertion of glutamic acid at position 149 and a substitution at position 153 were noted in *M. fahalii*, suggesting a potential link to azole resistance. Structural modeling further indicated discrepancies at the glutamic acid insertion site, warranting additional research to confirm its role in the decreased susceptibility to itraconazole.