DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1307860
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38239196
تاريخ النشر: 2024-01-04
المؤلف: Lei Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: تكوين الأوعية الدموية وVEGF في السرطان
نظرة عامة
يوفر هذا القسم نظرة عامة على دور عوامل نمو البطانة الوعائية (VEGF) ومستقبلاتها (VEGFR) في تكوين الأوعية الدموية، مع تسليط الضوء على أهميتها كأهداف للعلاجات المضادة لتكوين الأوعية. على مدى العقدين الماضيين، تم تطوير العديد من الأدوية المضادة لتكوين الأوعية لمنع مسار الإشارات VEGF/VEGFR، الذي يعد حاسمًا لكل من تكوين الأوعية الفسيولوجية والمرضية. تصنف المراجعة هذه الأدوية بناءً على آليات عملها: مثبطات تفاعل VEGF/VEGFR، مثبطات كيناز التيروزين VEGFR، ومثبطات مسارات الإشارات اللاحقة. من الجدير بالذكر أن العوامل المضادة لـ VEGF مثل بروتوزوماب وأفليبرسيت فعالة في علاج اعتلالات الشبكية والسرطانات، بينما تستهدف مثبطات أخرى أنواعًا مختلفة من كينازات التيروزين المستقبلية (RTKs) لقمع نمو الورم وتكوين الأوعية.
تؤكد الخاتمة على أهمية محور VEGF/VEGFR في الأمراض مثل السرطان واعتلالات الشبكية، مشيرة إلى أنه على الرغم من أن العديد من المثبطات أظهرت فعالية سريرية، إلا أن التحديات مثل مقاومة الأدوية لا تزال قائمة. يتم استخدام العلاجات المركبة بشكل متزايد لتعزيز نتائج العلاج وتقليل المقاومة، كما يتضح من التجارب السريرية التي تظهر تحسين البقاء بدون تقدم (PFS) مع العلاجات المركبة. تبرز الأبحاث الجارية حول مثبطات جديدة واستراتيجيات مركبة الإمكانية لتحقيق تقدم مستمر في العلاجات المضادة لتكوين الأوعية، والتي تظل مجالًا حيويًا للتحقيق في علاج الأورام والأمراض العينية.
نقاش
يسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على أهمية المثبطات التي تستهدف تفاعل عامل نمو البطانة الوعائية (VEGF) ومستقبله (VEGFR)، وهو أمر حاسم لتكوين الأوعية. حصلت سبعة من هذه المثبطات على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، مع تخصيص اثنين لعلاج السرطان وستة لأمراض الأوعية العينية. من الجدير بالذكر أن بيفاسيزوماب، أول دواء مضاد لتكوين الأوعية تم الموافقة عليه في عام 2004، يعمل من خلال الارتباط بـ VEGF المتداول، مما يمنع تفاعله مع VEGFR ويثبط مسارات الإشارات اللاحقة التي تعزز تكوين الأوعية. على الرغم من استخدامه على نطاق واسع، يرتبط بيفاسيزوماب بآثار جانبية مثل ارتفاع ضغط الدم ومضاعفات تتعلق بالجراحة. تشمل العوامل البارزة الأخرى بيغابتانيب، ورانيبيزوماب، وأفليبرسيت، وكونبرسيت، كل منها له آليات مميزة وفعالية متفاوتة في علاج حالات مثل التنكس البقعي المرتبط بالعمر (nAMD) والوذمة البقعية السكرية (DME).
يناقش القسم أيضًا المثبطات التي تستهدف كيناز التيروزين VEGFR (TK)، والتي تلعب دورًا محوريًا في تكوين الأوعية وتقدم السرطان. الأدوية مثل سورافينيب وسونيتينيب، المعتمدة لعلاج أنواع مختلفة من السرطان، تثبط عدة كينازات تيروزين مستقبلية، بما في ذلك VEGFRs، مما يقلل من تكوين الأوعية الورمية. كما تشير الورقة إلى أنه على الرغم من أن هذه المثبطات الصغيرة قد أظهرت فعالية في علاج السرطان، إلا أنها غير معتمدة لعلاج اعتلالات الشبكية. بالإضافة إلى ذلك، يتم تلخيص المثبطات التي تستهدف مسارات الإشارات اللاحقة مثل RAS/RAF/MEK/ERK وPI3K/AKT/mTOR، مع التأكيد على آثارها البيولوجية الأوسع التي تتجاوز مضادات تكوين الأوعية، بما في ذلك التأثيرات المضادة للتكاثر والسامة للخلايا. بشكل عام، أدت التقدمات في العلاجات المضادة لـ VEGF إلى تحسين نتائج العلاج بشكل كبير للمرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من الأورام والأمراض العينية، على الرغم من أنها تأتي مع مجموعة من الآثار الجانبية التي تتطلب إدارة دقيقة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1307860
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38239196
Publication Date: 2024-01-04
Author(s): Lei Wang et al.
Primary Topic: Angiogenesis and VEGF in Cancer
Overview
The section provides an overview of the role of vascular endothelial growth factors (VEGF) and their receptors (VEGFR) in angiogenesis, highlighting their significance as targets for anti-angiogenic therapies. Over the past two decades, numerous anti-angiogenic drugs have been developed to inhibit the VEGF/VEGFR signaling pathway, which is crucial for both physiological and pathological angiogenesis. The review categorizes these drugs based on their mechanisms of action: inhibitors of VEGF/VEGFR interaction, VEGFR tyrosine kinase (TK) inhibitors, and inhibitors of downstream signaling pathways. Notably, anti-VEGF agents such as brolucizumab and aflibercept are effective in treating retinopathies and cancers, while other inhibitors target various receptor tyrosine kinases (RTKs) to suppress tumor growth and angiogenesis.
The conclusion emphasizes the importance of the VEGF/VEGFR axis in diseases like cancer and retinopathies, noting that while many inhibitors have shown clinical efficacy, challenges such as drug resistance persist. Combination therapies are increasingly utilized to enhance treatment outcomes and mitigate resistance, as evidenced by clinical trials demonstrating improved progression-free survival (PFS) with combined therapies. The ongoing research into novel inhibitors and combination strategies underscores the potential for continued advancements in anti-angiogenic therapies, which remain a vital area of investigation in the treatment of malignancies and ocular diseases.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the significance of inhibitors targeting the vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR) interaction, which is crucial for angiogenesis. Seven such inhibitors have received FDA approval, with two designated for cancer treatment and six for ocular vascular diseases. Notably, Bevacizumab, the first anti-angiogenic drug approved in 2004, functions by binding to circulating VEGF, thereby preventing its interaction with VEGFR and inhibiting downstream signaling pathways that promote angiogenesis. Despite its widespread use, Bevacizumab is associated with adverse effects such as hypertension and complications related to surgery. Other notable agents include Pegaptanib, Ranibizumab, Aflibercept, and Conbercept, each with distinct mechanisms and varying efficacy in treating conditions like neovascular age-related macular degeneration (nAMD) and diabetic macular edema (DME).
The section further discusses inhibitors targeting VEGFR tyrosine kinase (TK), which play a pivotal role in angiogenesis and cancer progression. Drugs like Sorafenib and Sunitinib, approved for various cancers, inhibit multiple receptor tyrosine kinases, including VEGFRs, thereby reducing tumor angiogenesis. The paper also notes that while these small molecule inhibitors have shown efficacy in cancer therapy, they are not approved for treating retinopathies. Additionally, inhibitors targeting downstream signaling pathways such as RAS/RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT/mTOR are summarized, emphasizing their broader biological effects beyond anti-angiogenesis, including antiproliferative and cytotoxic actions. Overall, the advancements in anti-VEGF therapies have significantly improved treatment outcomes for patients with various malignancies and ocular diseases, although they come with a spectrum of side effects that require careful management.