DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-024-01317-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39488681
تاريخ النشر: 2024-11-02
المؤلف: Kaidi Guo وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة عامة على إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، مع تسليط الضوء على بدايتها وتنوع الأعراض بين الأفراد. على عكس إصابات الكبد الناتجة عن جرعات زائدة من الأدوية، التي تظهر خلال ساعات إلى أيام، يمكن أن تظهر DILI بأعراض خفيفة أو مزمنة، وفي بعض الحالات، قد يبقى المرضى بدون أعراض. ومع ذلك، يمكن أن تؤدي إصابات الكبد الحادة المتكررة إلى فشل الكبد الحاد. تشكل DILI مخاوف كبيرة تتعلق بالسلامة، مما يؤدي غالبًا إلى وقف تطوير الأدوية السريرية ويعتبر سببًا رئيسيًا لسحب الأدوية بعد التسويق.
يؤكد النص على صعوبة اكتشاف DILI قبل الموافقة على الأدوية، حيث غالبًا ما تفشل بيانات السلامة قبل السريرية في التنبؤ باستجابات البشر بشكل كافٍ. بالإضافة إلى ذلك، فإن تشخيص DILI معقد، مما يتطلب تاريخًا دقيقًا للأدوية لاستبعاد الأسباب المحتملة الأخرى لتلف الكبد. وهذا يبرز الحاجة الملحة لتحسين التدابير التنبؤية وبروتوكولات التشخيص في سياق سلامة الأدوية.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، والتي تشمل ردود الفعل السلبية الناتجة عن مختلف الأدوية الصيدلانية، والعلاجات العشبية، والمكملات الغذائية. تشكل DILI تحديًا صحيًا عالميًا كبيرًا، حيث تقدر معدلات الحدوث السنوية بين 1.3 و 19.1 حالة لكل 100,000 فرد، مما يبرز تنوعها الجغرافي في الانتشار والأسباب. عادةً ما تظهر DILI بعد فترة كمون تمتد لعدة أيام إلى أشهر.
لتقييم DILI على نطاق دولي، يتم استخدام طرق معتمدة مثل طريقة تقييم السبب والنتيجة CIOMS Roussel-Uclaf (RUCAM)، ونظام ماريا وفيكتورينو، ومقياس التشخيص السريري (CDS). ومع ذلك، تظهر هذه المقاييس عدم الاستقرار وتفشل في تضمين جميع عوامل خطر المرضى ذات الصلة. وبالتالي، هناك حاجة ملحة لمؤشرات حيوية موثوقة وفعالة يمكن أن تعزز من التنبؤ والتشخيص لـ DILI.
نقاش
يؤكد قسم النقاش في ورقة البحث على أهمية استخدام نماذج في vitro ذات صلة فسيولوجيًا لفحص إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، مع تسليط الضوء على قيود النماذج الحيوانية التقليدية بسبب اختلافات الأنواع في استقلاب الأدوية. يتم تقييم أنظمة in vitro المختلفة، بما في ذلك الثقافات ثنائية الأبعاد (2D) وثلاثية الأبعاد (3D)، من حيث فعاليتها في تطوير الأدوية قبل السريرية. من الجدير بالذكر أن خلايا HepG2، على الرغم من استخدامها على نطاق واسع، تظهر قيودًا في استقلاب الأدوية واستقرار الجينوم، مما يجعلها أقل ملاءمة لتحديد معايير السمية الحرجة. بالمقابل، تظهر خلايا HepaRG نشاطًا استقلابيًا معززًا ووظيفة تشبه خلايا الكبد بشكل أكثر صلة، على الرغم من أن عملية تمايزها باستخدام ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) تثير مخاوف بشأن التأثيرات المحتملة على تقييمات السمية الكبدية.
تعتبر الخلايا الكبدية البشرية الأولية (PHHs) المعيار الذهبي لتقييم سمية الكبد نظرًا لصلتها الفسيولوجية، ولكن توفرها المحدود وفقدان الوظيفة السريع في الثقافة يمثلان تحديات. توفر خلايا الكبد الشبيهة بالخلايا الجذعية المستحثة (iPSC) بديلًا واعدًا، حيث تقدم مصدرًا غير محدود من النماذج المستمدة من المرضى، على الرغم من أنها غالبًا ما تحتفظ بظاهرة غير ناضجة. تناقش الورقة أيضًا مزايا الثقافات متعددة الخلايا التي تحاكي بشكل أفضل البيئة الدقيقة للكبد وإمكانية الثقافات ثلاثية الأبعاد، بما في ذلك كريات الكبد والأورغانويد، لتعزيز الصلة الفسيولوجية لدراسات DILI. بشكل عام، تشير النتائج إلى أنه بينما تعتبر التقدمات في نماذج in vitro واعدة، لا تزال هناك تحديات في توحيد هذه الأنظمة للاستخدام الواسع في تقييمات سلامة الأدوية.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-024-01317-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39488681
Publication Date: 2024-11-02
Author(s): Kaidi Guo et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
The section provides an overview of Drug-Induced Liver Injury (DILI), highlighting its onset and variability in symptoms among individuals. Unlike liver injuries from drug overdoses, which manifest within hours to days, DILI can present with mild or chronic symptoms, and in some cases, patients may remain asymptomatic. However, recurrent acute liver injuries can lead to acute liver failure. DILI poses significant safety concerns, often resulting in the discontinuation of clinical drug development and serving as a primary reason for post-marketing drug withdrawals.
The text emphasizes the difficulty in detecting DILI prior to drug approval, as preclinical safety data often fails to predict human responses adequately. Additionally, diagnosing DILI is complex, necessitating a thorough medication history to exclude other potential causes of liver damage. This underscores the critical need for improved predictive measures and diagnostic protocols in the context of drug safety.
Introduction
The introduction of the research paper addresses Drug-Induced Liver Injury (DILI), which encompasses adverse reactions resulting from various pharmaceutical drugs, herbal remedies, and dietary supplements. DILI poses a significant global health challenge, with annual incidence rates estimated between 1.3 and 19.1 cases per 100,000 individuals, highlighting its geographical variability in prevalence and etiology. Typically, DILI manifests after a latency period of several days to months.
To assess DILI on an international scale, established methods such as the CIOMS Roussel-Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM), the Maria & Victorino System, and the Clinical Diagnostic Scale (CDS) are employed. However, these assessment scales exhibit instability and fail to encompass all relevant patient risk factors. Consequently, there is a critical need for reliable and effective biomarkers that can enhance the prediction and diagnosis of DILI.
Discussion
The discussion section of the research paper emphasizes the importance of using physiologically relevant in vitro models for drug-induced liver injury (DILI) screening, highlighting the limitations of traditional animal models due to species differences in drug metabolism. Various in vitro systems, including two-dimensional (2D) and three-dimensional (3D) cultures, are evaluated for their efficacy in preclinical drug development. Notably, HepG2 cells, while widely used, exhibit limitations in drug metabolism and genomic stability, making them less suitable for determining critical toxicity parameters. In contrast, HepaRG cells demonstrate enhanced metabolic activity and a more relevant hepatocyte-like function, although their differentiation process using dimethyl sulfoxide (DMSO) raises concerns about potential impacts on hepatotoxicity assessments.
Primary human hepatocytes (PHHs) are considered the gold standard for evaluating liver toxicity due to their physiological relevance, but their limited availability and rapid loss of functionality in culture present challenges. Induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived hepatocyte-like cells (HLCs) offer a promising alternative, providing an unlimited source of patient-derived models, although they often retain an immature phenotype. The paper also discusses the advantages of multicellular co-cultures that better mimic the liver microenvironment and the potential of 3D cultures, including liver spheroids and organoids, to enhance the physiological relevance of DILI studies. Overall, the findings suggest that while advancements in in vitro models are promising, challenges remain in standardizing these systems for widespread application in drug safety assessments.