DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2026.1821418
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42095223
تاريخ النشر: 2026-04-21
المؤلف: Yulin Cheng وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات نقل الأدوية والمقاومة
نظرة عامة
تخلص ورقة البحث إلى أن أحماض الصفراء (BAs) قد تطورت من كونها مجرد مواد منظفة هضمية إلى منظمات رئيسية للتوازن الداخلي المعوي والنظامي، بشكل أساسي من خلال تفاعلاتها مع شبكة من المستقبلات النووية والغشائية مثل FXR و TGR5 و PXR و VDR. تسلط هذه المراجعة الضوء على الدور الحاسم للإشارات التي تتوسطها المستقبلات في دمج مختلف الإشارات البيولوجية – الميكروبية والتمثيل الغذائي والمناعية والعصبية – للحفاظ على سلامة حاجز الأمعاء، وتعديل الالتهاب، وتنظيم الحركة، وتأثير توازن الطاقة. جانب مهم من هذا التنظيم هو التفاعل الثنائي الاتجاه بين استقلاب أحماض الصفراء في المضيف والميكروبيوم المعوي، الذي يعدل الأحماض الصفراوية الأولية إلى مستقلبات ثانوية تؤثر على الاستجابات الفسيولوجية.
علاوة على ذلك، يرتبط عدم تنظيم محور أحماض الصفراء – الميكروبيوتا – المضيف بمختلف الاضطرابات، بما في ذلك مرض الأمعاء الالتهابي (IBD) والإسهال الناتج عن أحماض الصفراء (BAD) ومتلازمة القولون العصبي السائدة بالإسهال (IBS-D) وسرطان القولون والمستقيم (CRC) والسمنة ومرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD). يمكن أن تؤدي الاختلالات في تركيبة أحماض الصفراء إلى تعطيل وظيفة حاجز الظهارة وتعزيز الالتهاب أو العمليات السرطانية. إن الرؤى المستفادة من هذه الآليات تمهد الطريق لاستراتيجيات علاجية دقيقة، بما في ذلك معدلات المستقبلات من الجيل التالي، والتدخلات المستهدفة للميكروبيوم، والعلاجات الموجهة بواسطة المؤشرات الحيوية. ستعتمد التقدمات المستقبلية على نهج متعددة التخصصات تستخدم علم الميتابولوميات، والنماذج الجنوطوبية، وعلم النسخ المكاني، والصحة الرقمية لتطوير توقيعات إشارات أحماض الصفراء الفردية، مما يؤدي في النهاية إلى أطر سريرية مستنيرة بيولوجيًا تهدف إلى استعادة التوازن وتحقيق الهدوء المستدام في الأمراض المعوية والتمثيل الغذائي المعقدة.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث هذه الضوء على الفهم المتطور لأحماض الصفراء (BAs)، التي كانت تُعتبر تقليديًا مجرد مواد منظفة لهضم الدهون، والآن تُعترف بها كجزيئات إشارة حاسمة تنظم وظائف معوية متنوعة. تتفاعل أحماض الصفراء مع شبكة معقدة من المستقبلات، مما يؤثر على سلامة حاجز الأمعاء، والتوازن المناعي، والحركة، وإشارات الغدد الصماء العصبية. يتم تحديد الأمعاء كموقع رئيسي حيث تمارس أحماض الصفراء، التي تشكلها كل من استقلاب المضيف والنشاط الميكروبي، تأثيراتها المتعددة الأوجه، مندمجةً إشارات من الكبد والميكروبيوتا والنظام الغدي المعوي للحفاظ على التوازن الفسيولوجي. يرتبط عدم تنظيم إشارات أحماض الصفراء بعدة اضطرابات معوية ونظامية، بما في ذلك مرض الأمعاء الالتهابي (IBD) والخلل في التمثيل الغذائي، مما يبرز الأهمية السريرية لتفاعلات أحماض الصفراء – الميكروبيوتا.
تهدف المراجعة إلى تلخيص التقدمات الأخيرة في فهم الأدوار التنظيمية لأحماض الصفراء ومُستقبلاتها في الفسيولوجيا المعوية والمرض. ستفصل البنية الجزيئية لمستقبلات أحماض الصفراء، مثل FXR و TGR5 و PXR، جنبًا إلى جنب مع أنماط تعبيرها وانتقائيتها للروابط. علاوة على ذلك، ستستكشف كيف تغير الميكروبات المتعايشة مجموعة أحماض الصفراء من خلال تحولات حيوية متنوعة، مما يخلق حلقات تغذية راجعة تؤثر على إشارات المضيف. ستركز التنظيم الوظيفي للمراجعة على فئات المستقبلات، مع دراسة كيفية تنسيق هذه المستقبلات للتوازن المعوي وكيف يساهم تعطيلها في المرض. أخيرًا، ستقيم الورقة استراتيجيات علاجية ناشئة، بما في ذلك معدلات انتقائية للمستقبلات وتدخلات موجهة نحو الميكروبيوم، تهدف إلى استعادة التوازن المعوي وتقدم علم gastroenterology الدقيق.
مناقشة
تتناول قسم المناقشة في ورقة البحث التنوع الهيكلي والوظيفي لمستقبلات أحماض الصفراء (BA) ومسارات إشاراتها، مع التأكيد على دور مختلف المستقبلات في التوسط للاستجابات الفسيولوجية لتقلبات تركيزات أحماض الصفراء. يتم تسليط الضوء على مستقبل الفارنسويد X (FXR) كمستشعر رئيسي لأحماض الصفراء، حيث ينظم تخليق أحماض الصفراء ونقلها وإزالة السموم من خلال تفاعلاته مع مستقبلات X الريتينويد (RXR) وعناصر الاستجابة المحددة. ومن الجدير بالذكر أن النتائج الأخيرة تكشف عن مسار إشارات جديد FXR-FGF4-FGFR4 في الفئران الذي يحافظ على توازن أحماض الصفراء أثناء الضغط الصفراوي. بالإضافة إلى ذلك، يقوم مستقبل أحماض الصفراء المرتبط بالبروتين G 1 (TGR5) بتوسط استجابات إشارات سريعة ويظهر تفضيلًا لأحماض الصفراء الثانوية، مما يشير إلى دوره كمستشعر لمستقلبات ميكروبية. تساهم مستقبلات أخرى، مثل مستقبل X للحمل (PXR) ومُستقبل فيتامين D (VDR)، أيضًا في استقلاب أحماض الصفراء وإزالة السموم، مما يعرض التفاعل المعقد لإشارات أحماض الصفراء في تنظيم التمثيل الغذائي.
تناقش القسم أيضًا الديناميات المكانية والزمنية لتعبير مستقبلات أحماض الصفراء على طول القناة الهضمية، والتي تتماشى مع تركيزات أحماض الصفراء الإقليمية والنشاط الميكروبي. على سبيل المثال، يصل تعبير FXR إلى ذروته في اللفائفي البعيد، مما يسهل التغذية الراجعة المعوية الكبدية، بينما يهيمن TGR5 في القولون، مما يؤثر على الاستجابات المناعية وسلامة الحاجز. كما تؤكد الورقة كيف أن التحولات الميكروبية لأحماض الصفراء، بما في ذلك إزالة الاقتران وإزالة الهيدروكسيل، تغير كيمياء أحماض الصفراء وتفاعلات المستقبلات، مما يوسع من مجموعة وظائف إشارات أحماض الصفراء. يبرز عدم التوازن الميكروبي، الذي يتميز بالتغيرات في التركيب الميكروبي، تعطيل إنتاج أحماض الصفراء الثانوية ويؤثر على استقلاب المضيف ووظيفته المناعية، مما يبرز التغذية الراجعة الثنائية الاتجاه بين المضيف والميكروبيوم المعوي التي تتوسطها أحماض الصفراء. هذه العلاقة المعقدة تؤكد على الإمكانيات للتدخلات العلاجية التي تهدف إلى تعديل مجموعة أحماض الصفراء لاستعادة التوازن الميكروبي وتحسين الصحة الأيضية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2026.1821418
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42095223
Publication Date: 2026-04-21
Author(s): Yulin Cheng et al.
Primary Topic: Drug Transport and Resistance Mechanisms
Overview
The research paper concludes that bile acids (BAs) have evolved from being merely digestive detergents to key regulators of intestinal and systemic homeostasis, primarily through their interactions with a network of nuclear and membrane receptors such as FXR, TGR5, PXR, and VDR. This review highlights the critical role of receptor-mediated BA signaling in integrating various biological cues—microbial, metabolic, immune, and neuroendocrine—to maintain gut barrier integrity, modulate inflammation, regulate motility, and influence energy balance. A significant aspect of this regulation is the bidirectional interaction between host BA metabolism and the gut microbiota, which modifies primary BAs into secondary metabolites that affect physiological responses.
Furthermore, dysregulation of the BA-microbiota-host axis is linked to various disorders, including inflammatory bowel disease (IBD), bile acid diarrhea (BAD), diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D), colorectal cancer (CRC), obesity, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Imbalances in BA composition can disrupt epithelial barrier function and promote inflammation or oncogenic processes. The insights gained from these mechanisms are paving the way for precision therapeutic strategies, including next-generation receptor modulators, microbiome-targeted interventions, and biomarker-guided therapies. Future advancements will depend on interdisciplinary approaches that utilize metabolomics, gnotobiotic models, spatial transcriptomics, and digital health to develop individualized BA signaling signatures, ultimately leading to adaptive, biology-informed clinical frameworks aimed at restoring homeostasis and achieving sustained remission in complex gastrointestinal and metabolic diseases.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the evolving understanding of bile acids (BAs), traditionally seen merely as detergents for lipid digestion, now recognized as crucial signaling molecules that regulate various intestinal functions. BAs interact with a complex network of receptors, influencing gut barrier integrity, immune homeostasis, motility, and neuroendocrine signaling. The gut is identified as the primary site where BAs, shaped by both host metabolism and microbial activity, exert their multifaceted effects, integrating signals from the liver, microbiota, and enteroendocrine system to maintain physiological balance. Dysregulation in BA signaling is linked to several gastrointestinal and systemic disorders, including inflammatory bowel disease (IBD) and metabolic dysfunction, emphasizing the clinical significance of BA-microbiota interactions.
The review aims to synthesize recent advances in understanding the regulatory roles of BAs and their receptors in intestinal physiology and disease. It will detail the molecular architecture of BA receptors, such as FXR, TGR5, and PXR, along with their expression patterns and ligand selectivity. Furthermore, it will explore how commensal microbes alter the BA pool through various biotransformations, creating feedback loops that impact host signaling. The functional organization of the review will focus on receptor classes, examining how these receptors coordinate intestinal homeostasis and how their disruption contributes to disease. Finally, the paper will assess emerging therapeutic strategies, including receptor-selective modulators and microbiome-directed interventions, aimed at restoring intestinal balance and advancing precision gastroenterology.
Discussion
The discussion section of the research paper elaborates on the structural and functional diversity of bile acid (BA) receptors and their signaling pathways, emphasizing the role of various receptors in mediating physiological responses to fluctuating BA concentrations. The farnesoid X receptor (FXR) is highlighted as the primary BA sensor, regulating BA synthesis, transport, and detoxification through its interactions with retinoid X receptor (RXR) and specific response elements. Notably, recent findings reveal a novel FXR-FGF4-FGFR4 signaling pathway in mice that maintains bile acid homeostasis during cholestatic stress. Additionally, the G protein-coupled bile acid receptor 1 (TGR5) mediates rapid signaling responses and exhibits a preference for secondary BAs, indicating its role as a microbial metabolite sensor. Other receptors, such as the pregnane X receptor (PXR) and vitamin D receptor (VDR), also contribute to BA metabolism and detoxification, showcasing the complex interplay of BA signaling in metabolic regulation.
The section further discusses the spatial and temporal dynamics of BA receptor expression along the gastrointestinal tract, which aligns with regional BA concentrations and microbial activity. For instance, FXR expression peaks in the distal ileum, facilitating enterohepatic feedback, while TGR5 dominates in the colon, influencing immune responses and barrier integrity. The paper also emphasizes how microbial transformations of BAs, including deconjugation and dehydroxylation, alter BA chemistry and receptor interactions, thereby expanding the functional repertoire of BA signaling. Dysbiosis, characterized by alterations in microbial composition, disrupts secondary BA production and impacts host metabolism and immune function, highlighting the bidirectional feedback between the host and gut microbiota mediated by BAs. This intricate relationship underscores the potential for therapeutic interventions aimed at modulating the BA pool to restore microbial balance and improve metabolic health.