DOI: https://doi.org/10.1248/cpb.c25-00754
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41730660
تاريخ النشر: 2026-02-19
المؤلف: Mina Tanigawa وآخرون
الموضوع الرئيسي: خصائص السوائل الأيونية وتطبيقاتها
نظرة عامة
في هذه الدراسة، تم تطوير نظام ميكروإيمولسيون (ME) لتعزيز توصيل الروتين عبر الجلد من خلال استخدام المذيبات اليوتيكتية العميقة (DES) كمرحلة داخلية وسوائل أيونية نشطة سطحياً (SAILs) كمواد خافضة للتوتر السطحي. كانت DES المستخدمة هي كلوريد الكولين/بولي إيثيلين جلايكول (PEG) 200، بينما تضمنت SAILs بروميدات 1-ألكيل-3-ميثيلإيميدازوليوم (Cn mimBr) بأطوال سلاسل ألكيل متغيرة (C10، C12، وC16). كشفت التحليلات الهيكلية من خلال تشتت الأشعة السينية بزاوية صغيرة (SAXS) والمجهر الإلكتروني الناقل (TEM) أن MEs مع C10 وC12 mimBr شكلت هياكل أسطوانية، بينما أدت C16 mimBr إلى هياكل كروية. ومن الجدير بالذكر أن MEs التي تحتوي على C10 أو C12 mimBr أظهرت زيادة كبيرة في نفاذية الجلد للروتين، حوالي 6.8 مرات أكبر من MEs التقليدية المائية في الزيت (W/O).
أشارت النتائج إلى أن الهيكل الأسطواني لـ C10-ME وC12-ME سهل احتواء الروتين وزيادة ذوبانه، حيث كشفت تجارب اختراق الجلد أن سلاسل الألكيل الأقصر تتوافق مع زيادة نفاذية الجلد. على الرغم من أن C10-ME كان لديه قدرة احتواء أعلى، إلا أن C12-ME أظهرت معدلات نفاذية جلدية متفوقة، مما يشير إلى أن نفاذية الجلد تتأثر بتوازن بين كفاءة احتواء الدواء وحجم هيكل ME. بالمقابل، كانت كفاءة نفاذية الجلد لـ C16-ME مشابهة لتلك الخاصة بـ MEs التقليدية W/O، على الأرجح بسبب طبيعتها الكارهة للماء، مما حد من حركتها داخل الجلد. تستنتج الدراسة أن C10-ME وC12-ME هما ناقلان فعالان لتوصيل الروتين عبر الجلد، مع التخطيط لأبحاث مستقبلية لتقييم التأثيرات الحية للروتين على صحة الجلد، خاصة فيما يتعلق بالإجهاد التأكسدي والوقاية من سرطان الجلد.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية التحديات والإمكانات لأنظمة توصيل الأدوية عبر الجلد، مع التركيز بشكل خاص على القيود التي تفرضها الطبقة القرنية (SC)، التي تعمل كحاجز كبير أمام اختراق الأدوية المحبة للماء، ذات الذوبانية الضعيفة، وذات الوزن الجزيئي العالي. يتم تسليط الضوء على الروتين، وهو مركب بوليفينولي له خصائص مضادة للالتهابات، كدواء ذو ذوبانية ضعيفة يمكن أن يستفيد من التوصيل عبر الجلد بسبب قدرته المحتملة على تخفيف الإجهاد التأكسدي في الجلد. ومع ذلك، فإن وزنه الجزيئي النسبي العالي (610 دالتون) وذوبانيته الضعيفة في القواعد الدهنية المتوافقة تعيق امتصاصه المباشر عبر SC.
لمعالجة هذه التحديات، تستكشف الدراسة استخدام المذيبات اليوتيكتية العميقة (DES) والسوائل الأيونية النشطة سطحياً (SAIL) كطرق مبتكرة لتعزيز ذوبانية ونفاذية الجلد للروتين. يمكن أن تعطل DES الهيكل المنظم للدهون بين الخلايا في SC، بينما يمكن أن تحسن SAILs، وهي سوائل أيونية ذات خصائص أمفيلية، من احتواء الروتين وتوصيله في الميكروإيمولسيون (MEs). تهدف البحث إلى الاستفادة من هذه المذيبات الجديدة للتغلب على قيود طرق التوصيل التقليدية عبر الجلد وتحسين الفعالية العلاجية للروتين.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد المستخدمة في إجراءاتهم التجريبية. قاموا بالحصول على كلوريد الكولين، Tween-80، وSpan-20 من Sigma-Aldrich، بينما تم الحصول على مواد كيميائية أخرى، بما في ذلك 1-ميثيلإيميدازول، ومختلف بروميدات الألكان (1-برومودكان، 1-برومودودكان، 1-بروموهكسان)، وبولي إيثيلين جلايكول (PEG) 200، وإيزوبروبيل ميريستات (IPM)، وراوتين هيدرات، من شركة طوكيو للصناعات الكيميائية المحدودة. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على إيثيلين جلايكول من شركة كانتو للكيماويات. كانت المادة البيولوجية المستخدمة في التجارب تتكون من جلد فأر ذكر بلا شعر يبلغ من العمر 7 أسابيع، تم إزالة الدهون تحت الجلد منه، وتم الحصول عليها من شركة اليابان SLC، Inc. تعتبر هذه المجموعة من المواد حاسمة لإعادة إنتاج وموثوقية النتائج التجريبية.
نتائج
تشير نتائج اختبارات الاستقرار لصيغ الميكروإيمولسيون (ME) إلى أن استخدام SAIL كخافض توتر سطحي وحيد أدى إلى فصل الطور خلال 24 ساعة. ومع ذلك، عند مزجه مع مواد خافضة للتوتر السطحي مختلفة، أظهرت مجموعة Span 20 (Sp20) وSAIL أعلى استقرار. على وجه التحديد، ظلت الصيغ Sp20/C10mimBr (9/1 و8/2)، Sp20/C12mimBr (8/2)، وSp20/C16mimBr (8/2) مستقرة لأكثر من 72 ساعة، بينما أظهرت Sp20/C12mimBr (9/1) وSp20/C16mimBr (9/1) فصل الطور خلال نفس الفترة الزمنية.
كشفت التحقيقات الإضافية أنه عند تغيير المرحلة الداخلية إلى الماء، انفصلت أنظمة Sp20/C12mimBr (8/2) وSp20/C16mimBr (8/2) أيضًا إلى طورين خلال 24 ساعة. تشير هذه النتائج إلى أن الصيغ ذات الاستقرار العالي، وخاصة تلك التي تستخدم المذيبات اليوتيكتية العميقة (DES) كمرحلة داخلية، هي المفضلة. كانت نسبة الخافض المثلى المحددة هي Sp20/SAIL = 8/2، مما أدى إلى تسمية الميكروإيمولسيونات بـ C10-ME وC12-ME وC16-ME، على التوالي.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في دمج السوائل الأيونية النشطة سطحياً (SAILs) في الميكروإيمولسيونات (MEs) لتعزيز ذوبانية وتوصيل الروتين عبر الجلد. تم تصنيع ثلاثة SAILs بأطوال سلاسل ألكيل متغيرة—بروميد 1-ديسيل-3-ميثيلإيميدازوليوم (C10 mimBr)، بروميد 1-دودسيل-3-ميثيلإيميدازوليوم (C12 mimBr)، وبروميد 1-هكسادسيل-3-ميثيلإيميدازوليوم (C16 mimBr)—وتمت دراستها. أشارت النتائج إلى أن سلاسل الألكيل الأقصر (C10 وC12) سهلت ذوبانية أعلى للروتين في MEs، وذلك بسبب تشكيل هياكل ميكروإيمولسيون أكبر توفر مساحة احتواء أكبر. كشفت تحليلات SAXS وTEM أن C10-ME وC12-ME أظهرت هياكل أسطوانية، بينما شكلت C16-ME هياكل كروية، مع ظهور الأولين بقدرات احتواء متفوقة.
أظهرت تجارب اختراق الجلد أن C10-ME وC12-ME زادت بشكل كبير من نفاذية الروتين مقارنة بـ MEs التقليدية من نوع W/O، حيث حققت C12-ME نسبة نفاذية أعلى على الرغم من كفاءة احتواء أقل. يشير هذا إلى أن حجم وهيكل الميكروإيمولسيون تلعب أدوارًا حاسمة في نفاذية الجلد، مع إمكانية تحسين التجمعات الأصغر لكفاءة الاختراق. على الرغم من أن C16-ME أظهرت نفاذية مشابهة لـ MEs التقليدية، إلا أن كره الماء العالي والصلابة حدت من اختراقها الأعمق في الجلد. تستنتج الدراسة أن SAILs يمكن أن تعزز بشكل فعال كل من ذوبانية ونفاذية الجلد للروتين، مما يمهد الطريق لدراسات حية مستقبلية لاستكشاف إمكانياتها في منع الإجهاد التأكسدي وسرطان الجلد.
DOI: https://doi.org/10.1248/cpb.c25-00754
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41730660
Publication Date: 2026-02-19
Author(s): Mina Tanigawa et al.
Primary Topic: Ionic liquids properties and applications
Overview
In this study, a microemulsion (ME) system was developed to enhance the transdermal delivery of rutin by utilizing deep eutectic solvents (DES) as the inner phase and surface-active ionic liquids (SAILs) as surfactants. The DES employed was choline chloride/polyethylene glycol (PEG) 200, while the SAILs included 1-alkyl-3-methylimidazolium bromides (Cn mimBr) with varying alkyl chain lengths (C10, C12, and C16). Structural analysis through small angle X-ray scattering (SAXS) and transmission electron microscopy (TEM) revealed that MEs with C10 and C12 mimBr formed cylindrical structures, whereas C16 mimBr resulted in spherical structures. Notably, MEs containing C10 or C12 mimBr demonstrated a significant increase in skin permeability for rutin, approximately 6.8 times greater than conventional water-in-oil (W/O) MEs.
The findings indicated that the cylindrical structure of C10-ME and C12-ME facilitated greater rutin encapsulation and solubility, with skin penetration experiments revealing that shorter alkyl chains corresponded to enhanced skin permeability. Although C10-ME had a higher encapsulation capacity, C12-ME exhibited superior skin permeation rates, suggesting that skin permeability is influenced by a balance between drug encapsulation efficiency and ME structural size. In contrast, C16-ME’s skin permeation efficiency was comparable to that of conventional W/O MEs, likely due to its hydrophobic nature, which limited its movement within the skin. The study concludes that C10-ME and C12-ME are effective carriers for transdermal delivery of rutin, with future research planned to assess the in vivo effects of rutin on skin health, particularly regarding oxidative stress and skin cancer prevention.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the challenges and potential of transdermal drug delivery systems, particularly focusing on the limitations posed by the stratum corneum (SC), which acts as a significant barrier to the penetration of hydrophilic, poorly soluble, and high molecular weight drugs. Rutin, a polyphenolic compound with anti-inflammatory properties, is highlighted as a poorly soluble drug that could benefit from transdermal delivery due to its potential to mitigate oxidative stress in the skin. However, its relatively high molecular weight (610 Da) and poor solubility in compatible lipophilic bases hinder its direct absorption through the SC.
To address these challenges, the study explores the use of deep eutectic solvents (DES) and surface active ionic liquids (SAIL) as innovative approaches to enhance the solubility and skin permeability of rutin. DESs can disrupt the ordered structure of intercellular lipids in the SC, while SAILs, which are ionic liquids with amphiphilic properties, can further improve the encapsulation and delivery of rutin in microemulsions (MEs). The research aims to leverage these novel solvents to overcome the limitations of traditional transdermal delivery methods and improve the therapeutic efficacy of rutin.
Methods
In this section, the authors detail the materials used for their experimental procedures. They sourced choline chloride, Tween-80, and Span-20 from Sigma-Aldrich, while other chemicals, including 1-methylimidazole, various bromoalkanes (1-bromodecane, 1-bromododecane, 1-bromohexane), polyethylene glycol (PEG) 200, isopropyl myristate (IPM), and rutin hydrate, were obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Additionally, ethylene glycol was procured from Kanto Chemical Co., Inc. The biological material utilized in the experiments consisted of the skin of a 7-week-old hairless male mouse, from which subcutaneous fat had been removed, and was acquired from Japan SLC, Inc. This selection of materials is critical for the reproducibility and validity of the experimental outcomes.
Results
The results of the stability tests for microemulsion (ME) formulations indicate that the use of SAIL as the sole surfactant led to phase separation within 24 hours. However, when mixed with various surfactants, the combination of Span 20 (Sp20) and SAIL demonstrated the highest stability. Specifically, the formulations Sp20/C10mimBr (9/1 and 8/2), Sp20/C12mimBr (8/2), and Sp20/C16mimBr (8/2) remained stable for over 72 hours, while Sp20/C12mimBr (9/1) and Sp20/C16mimBr (9/1) exhibited phase separation within the same timeframe.
Further investigations revealed that when the internal phase was altered to water, the Sp20/C12mimBr (8/2) and Sp20/C16mimBr (8/2) systems also separated into two phases within 24 hours. These findings suggest that formulations with high stability, particularly those utilizing deep eutectic solvents (DES) as the internal phase, are preferable. The optimal surfactant ratio identified was Sp20/SAIL = 8/2, leading to the designation of the microemulsions as C10-ME, C12-ME, and C16-ME, respectively.
Discussion
In this study, the incorporation of surfactant-assisted ionic liquids (SAILs) into microemulsions (MEs) was investigated to enhance the solubility and transdermal delivery of rutin. Three SAILs with varying alkyl chain lengths—1-decyl-3-methylimidazolium bromide (C10 mimBr), 1-dodecyl-3-methylimidazolium bromide (C12 mimBr), and 1-hexadecyl-3-methylimidazolium bromide (C16 mimBr)—were synthesized and characterized. The results indicated that shorter alkyl chains (C10 and C12) facilitated higher rutin solubility in the MEs, attributed to the formation of larger microemulsion structures that provide more encapsulation space. SAXS and TEM analyses revealed that C10-ME and C12-ME exhibited cylindrical structures, while C16-ME formed spherical structures, with the former two showing superior encapsulation capabilities.
Skin penetration experiments demonstrated that C10-ME and C12-ME significantly enhanced rutin permeation compared to conventional W/O-type MEs, with C12-ME achieving a higher permeation ratio despite lower encapsulation efficiency. This suggests that the size and structure of the microemulsion play critical roles in skin permeability, with smaller aggregates potentially improving penetration efficiency. Although C16-ME showed comparable permeation to conventional MEs, its high hydrophobicity and rigidity limited deeper skin penetration. The study concludes that SAILs can effectively enhance both the solubility and skin permeability of rutin, paving the way for future in vivo studies to explore their potential in preventing oxidative stress and skin cancer.