DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1749857
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41562074
تاريخ النشر: 2026-01-05
المؤلف: Rui Guo وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تناقش المراجعة الدور المحوري لاستقطاب البلعميات في التوازن المناعي والمرض، مع التأكيد على تأثير التعديلات بعد الترجمة (PTMs) مثل الفسفرة، واليوبيكويتين، والميثيل، والأسيتيل، واللاكتيل. تظهر هذه التعديلات أنها تتفاعل ضمن شبكات تنظيمية معقدة تدمج الإشارات، والوراثة، والمسارات الأيضية، مما يسهل استجابة مناعية دقيقة. يجادل المؤلفون بأن استهداف هذه المحاور الخاصة بالتعديلات، بدلاً من المسارات المعزولة، يحمل وعدًا علاجيًا كبيرًا لإعادة برمجة البلعميات في ظروف مختلفة، بما في ذلك السرطان والأمراض الالتهابية. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات في الاستهداف الدقيق للتعديلات المرضية والتحقق من هذه الآليات في الجسم الحي.
تسلط الخاتمة الضوء على الطبيعة المترابطة للتعديلات في تنظيم الانتقال بين الأنماط الظاهرية للبلعميات المؤيدة للالتهاب (M1) والمضادة للالتهاب (M2). على الرغم من الاستراتيجيات العلاجية الواعدة، بما في ذلك مثبطات الجزيئات الصغيرة وأنظمة التسليم المتقدمة، فإن الاعتماد على نماذج المختبر وتقنيات التسلسل الجماعي يحد من فهم تباين البلعميات وتنظيم التعديلات الخاصة بالأنسجة. يدعو المؤلفون إلى دمج التقنيات المتقدمة مثل الأومكس المتعددة على مستوى الخلية الواحدة والذكاء الاصطناعي لتعزيز دقة العلاجات المستهدفة للتعديلات. تهدف هذه المقاربة متعددة التخصصات إلى تحويل التركيز من الطرق التقليدية التي تركز على السيتوكينات إلى فهم أكثر دقة للآليات الوراثية وما بعد الترجمة التي تحدد سلوك خلايا المناعة، مما يمهد الطريق لبرامج العلاج المناعي الشخصية.
مقدمة
في المقدمة، يبرز المؤلفون الدور الحاسم للبلعميات، التي تستمد من وحيدات النوى في نخاع العظام، في نظام المناعة الفطري. عند دخولها الأنسجة، تتمايز هذه الخلايا إلى بلعميات تعتبر حيوية للحفاظ على توازن الأنسجة وبدء الاستجابات المناعية. تُصنف البلعميات إلى نوعين رئيسيين: البلعميات المنشطة تقليديًا (M1)، التي تكون مؤيدة للالتهاب وتساعد في إزالة العوامل الممرضة، والبلعميات المنشطة بشكل بديل (M2)، التي تشارك في إصلاح الأنسجة والاستجابات المضادة للالتهاب. ومع ذلك، يمكن أن تؤدي عدم تنظيم هذه الأنماط الظاهرية إلى آثار سلبية، مثل تلف الأنسجة الناتج عن نشاط M1 أو التليف وهروب الورم المناعي الناتج عن تنشيط M2 المفرط.
يؤكد المؤلفون على مرونة البلعميات، التي تسمح لها بالتكيف مع إشارات البيئة الدقيقة المختلفة وتجاوز التصنيف البسيط M1-M2. تتأثر هذه المرونة بالتعديلات بعد الترجمة (PTMs) مثل الفسفرة، واليوبيكويتين، والأسيتيل، التي تنظم استقطاب البلعميات من خلال مسارات إشارات معقدة. يُلاحظ استقطاب البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) بشكل خاص لارتباطه بتقدم الورم، بينما تلعب التعديلات أيضًا دورًا كبيرًا في الأمراض الأيضية الالتهابية. يقترح المؤلفون أن فهم الآليات التنظيمية للتعديلات في استقطاب البلعميات يمكن أن يؤدي إلى استراتيجيات علاجية جديدة لعلاج أمراض مختلفة.
نقاش
في قسم النقاش من ورقة البحث، يستكشف المؤلفون الدور الحاسم للتعديلات بعد الترجمة (PTMs) في تنظيم استقطاب البلعميات، مع التركيز على الفسفرة، واليوبيكويتين، والميثيل، والأسيتيل. تعمل الفسفرة كمفتاح جزيئي سريع وقابل للعكس يؤثر على نمط البلعميات من خلال تعديل مسارات الإشارات الرئيسية، وخاصة NF-kB، JAK/STAT، وPI3K/AKT. التفاعل بين هذه المسارات معقد، مع أمثلة على التواصل الثنائي الاتجاه الذي يعقد استراتيجيات العلاج المستهدفة الفردية. يبرز المؤلفون إمكانية الأدوية متعددة الأهداف، مثل Nordalbergin، لإعادة برمجة أنماط البلعميات بشكل فعال، مع الاعتراف أيضًا بالتحديات التي تطرحها أفعالها واسعة النطاق وآثارها الجانبية المحتملة.
يتم تقديم اليوبيكويتين كتعديل آخر حيوي ينظم استقطاب البلعميات من خلال أفعال إنزيمات E3 اليوبيكويتين وإنزيمات إزالة اليوبيكويتين (DUBs). يوضح المؤلفون كيف يمكن لإنزيمات E3 تعزيز أو تثبيط استقطاب M1 وM2 اعتمادًا على السياق، بينما توفر DUBs آلية تنظيمية ديناميكية تضمن استجابات مناعية متوازنة. يتناول النقاش أيضًا آثار الميثيل والأسيتيل في استقطاب البلعميات، مشيرًا إلى أن هذه التعديلات يمكن أن يكون لها آثار متعارضة اعتمادًا على الجينات المحددة المعنية. يقترح المؤلفون أن تركز الأبحاث المستقبلية على تطوير استراتيجيات استهداف دقيقة لهذه التعديلات لتعزيز فعالية العلاج المناعي عبر أمراض مختلفة، بما في ذلك السرطان والالتهاب المزمن.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1749857
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41562074
Publication Date: 2026-01-05
Author(s): Rui Guo et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The review discusses the pivotal role of macrophage polarization in immune homeostasis and disease, emphasizing the influence of post-translational modifications (PTMs) such as phosphorylation, ubiquitination, methylation, acetylation, and lactylation. These PTMs are shown to interact within complex regulatory networks that integrate signaling, epigenetic, and metabolic pathways, facilitating a nuanced immune response. The authors argue that targeting these PTM hubs, rather than isolated pathways, holds significant therapeutic promise for reprogramming macrophages in various conditions, including cancer and inflammatory diseases. However, challenges remain in the precise targeting of pathogenic PTMs and the validation of these mechanisms in vivo.
The conclusion highlights the interconnected nature of PTMs in regulating the transition between pro-inflammatory (M1) and anti-inflammatory (M2) macrophage phenotypes. Despite promising therapeutic strategies, including small-molecule inhibitors and advanced delivery systems, the reliance on in vitro models and bulk sequencing techniques limits the understanding of macrophage heterogeneity and tissue-specific PTM regulation. The authors advocate for the integration of advanced technologies such as single-cell multi-omics and artificial intelligence to enhance the precision of PTM-targeted therapies. This interdisciplinary approach aims to shift the focus from traditional cytokine-centric methods to a more nuanced understanding of the epigenetic and post-translational mechanisms that dictate immune cell behavior, paving the way for personalized immunotherapy regimens.
Introduction
In the introduction, the authors highlight the critical role of macrophages, which are derived from bone marrow monocytes, in the innate immune system. Upon entering tissues, these cells differentiate into macrophages that are vital for maintaining tissue homeostasis and initiating immune responses. Macrophages are categorized into two primary phenotypes: classically activated (M1) macrophages, which are pro-inflammatory and aid in pathogen clearance, and alternatively activated (M2) macrophages, which are involved in tissue repair and anti-inflammatory responses. However, dysregulation of these phenotypes can lead to adverse effects, such as tissue damage from M1 activity or fibrosis and tumor immune evasion from excessive M2 activation.
The authors emphasize the plasticity of macrophages, which allows them to adapt to various microenvironmental signals and go beyond the simplistic M1-M2 classification. This plasticity is influenced by post-translational modifications (PTMs) such as phosphorylation, ubiquitination, and acetylation, which regulate macrophage polarization through complex signaling pathways. The polarization of tumor-associated macrophages (TAMs) is particularly noted for its correlation with tumor progression, while PTMs also play a significant role in inflammatory metabolic diseases. The authors propose that understanding the regulatory mechanisms of PTMs in macrophage polarization could lead to novel therapeutic strategies for treating various diseases.
Discussion
In the discussion section of the research paper, the authors explore the critical role of post-translational modifications (PTMs) in regulating macrophage polarization, emphasizing phosphorylation, ubiquitination, methylation, and acetylation. Phosphorylation serves as a rapid and reversible molecular switch that influences macrophage phenotype by modulating key signaling pathways, particularly NF-kB, JAK/STAT, and PI3K/AKT. The interplay between these pathways is complex, with examples of bidirectional crosstalk that complicate single-target therapeutic strategies. The authors highlight the potential of multi-target drugs, such as Nordalbergin, to effectively reprogram macrophage phenotypes, while also acknowledging the challenges posed by their broad-spectrum actions and potential off-target effects.
Ubiquitination is presented as another vital PTM that fine-tunes macrophage polarization through the actions of E3 ubiquitin ligases and deubiquitinating enzymes (DUBs). The authors illustrate how E3 ligases can promote or inhibit M1 and M2 polarization depending on the context, while DUBs provide a dynamic regulatory mechanism that ensures balanced immune responses. The discussion also touches on the implications of methylation and acetylation in macrophage polarization, noting that these modifications can have opposing effects depending on the specific genes involved. The authors propose future research should focus on developing precise targeting strategies for these PTMs to enhance immunotherapy efficacy across various diseases, including cancer and chronic inflammation.