DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-024-03892-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39503878
تاريخ النشر: 2024-11-06
المؤلف: Chris Humphries وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تسلط المراجعة الضوء على الحاجة الملحة لعلاجات جديدة في علاج إصابة الكبد الحادة (ALI)، مع التركيز على البلعميات المنشطة بديلًا (AAMs) كخيار علاجي واعد. تلعب AAMs، وهي نوع متخصص من البلعميات، دورًا حاسمًا في التحكم وإصلاح إصابة الكبد. يلخص المؤلفون خيارات العلاج المحدودة الحالية لـ ALI ويقدمون أدلة من دراسات في المختبر، ودراسات حيوانية قبل السريرية، وتجارب سريرية بشرية تدعم الفوائد المحتملة لـ AAMs، خاصة في حالات سمية الأسيتامينوفين. يحددون مجالات الأداء الرئيسية لـ AAMs في علاج ALI، مؤكدين على أهمية تقييم السلامة والفعالية.
تؤكد الخاتمة على المنطق وراء اختبار AAMs المانحة كمنتج علاجي لـ ALI الناتج عن الأسيتامينوفين في البشر، مشيرة إلى حاجة طبية واضحة غير ملباة وأساس قوي قبل سريري للتجارب السريرية. يشير المؤلفون إلى أن البيانات الحالية حول علاج البلعميات الذاتية تشير إلى السلامة والفعالية، مع وجود دراسات جارية تهدف إلى تأكيد هذه النتائج. يحددون التحديات والمخاطر المرتبطة بعلاج AAM، بينما يعترفون أيضًا بالتقدم في الطب التجديدي والأطر التنظيمية التي يمكن أن تساعد في التخفيف من هذه القضايا. من خلال توضيح المتطلبات لعلاج AAM في ALI، يهدف المؤلفون إلى تحديد الفجوات المعرفية وتشجيع المزيد من البحث الذي قد يؤدي إلى خيارات علاجية جديدة لهذه الحالة.
مقدمة
تنشأ إصابة الكبد الحادة (ALI) من أسباب متنوعة، بما في ذلك السموم، جرعات زائدة من الأدوية (لا سيما الأسيتامينوفين)، العدوى الفيروسية، والأمراض المناعية الذاتية، مما يؤدي إلى نخر الكبد، الالتهاب، وضعف المناعة. إذا لم يتم التعامل معها، يمكن أن تتطور ALI إلى فشل الكبد الحاد (ALF)، والذي يرتبط بمعدلات وفيات مرتفعة. حاليًا، لا توجد علاجات محددة لـ ALI المتقدمة بخلاف الرعاية الداعمة، مما يبرز الحاجة الملحة لاستراتيجيات علاجية جديدة. تركز هذه المراجعة على إمكانيات علاج البلعميات، وخاصة دور البلعميات المنشطة بديلًا (AAMs)، في إدارة ALI. تعتبر AAMs، وهي نوع متميز من البلعميات المشتقة من وحيدات النواة، متورطة في التحكم في إصابة الكبد وتسهيل عمليات الإصلاح.
تستعرض المراجعة الأدلة من الدراسات المخبرية إلى التجارب البشرية، مع تحديد الأبحاث السريرية الجارية والتكهن بالتطبيقات المستقبلية لـ AAMs. تتميز AAMs بخصائصها المضادة للالتهابات وقدرات الشفاء من الجروح، وغالبًا ما يشار إليها باسم “M2a” البلعميات. ومع ذلك، فإن التحديات في تصنيف هذه الخلايا بسبب التباين في طرق الإنتاج والسلوك داخل الجسم تعقد تفسير النتائج عبر الدراسات. يقترح المؤلفون أن علاج AAM يمثل نهجًا جديدًا للعلاج الخلوي، يختلف عن العلاجات التقليدية للجزيئات الصغيرة أو الأجسام المضادة من خلال تعزيز الآليات الخلوية اللازمة لتعديل العمليات المرضية. ومع ذلك، فإن ترجمة علاجات AAM إلى الممارسة السريرية تواجه عقبات كبيرة، بما في ذلك توحيد طرق الإنتاج، وخبرة الموظفين، وتطوير منهجيات قوية لتقييم الفعالية، والدوائية، والدوائية الديناميكية.
نقاش
يسلط النقاش الضوء على الحاجة الملحة لعلاجات جديدة لمنع فشل الكبد الحاد (ALF)، مؤكدًا أن جميع المرضى الذين يعانون من ALF قد عانوا على الأرجح من إصابة الكبد الحادة (ALI) كمرحلة سابقة. الإدارة الحالية لـ ALF هي بشكل أساسي داعمة، حيث تعتبر زراعة الكبد التلقائية (OLT) العلاج الوحيد الحاسم لأولئك الذين لا يتعافون. ومع ذلك، فإن OLT مقيدة بتوافر المتبرعين وتتطلب تثبيط المناعة مدى الحياة. يشير النص إلى نقص العلاجات الفعالة المحددة السبب لـ ALI التي يمكن أن تمنع التقدم إلى ALF أو تقلل من ضرورة OLT. يعتبر الأسيتيل سيستين، على الرغم من فعاليته في منع ALI الناتج عن جرعة زائدة من الأسيتامينوفين (APAP)، غير قادر على عكس الإصابة المتقدمة. يتم مناقشة إمكانيات البلعميات المنشطة بديلًا (AAMs)، حيث أظهرت وعدًا في نماذج الفئران من خلال تحويل البيئة الالتهابية لـ ALI إلى بيئة ملائمة للحل والإصلاح.
يتناول القسم أيضًا التحديات في تعريف وتحديد مجموعات المرضى للبحث حول AAMs، خاصة في سياق ALI بدون ALF. يعقد التباين في المعايير السريرية لـ ALI تحديد المرضى، على الرغم من أن البيانات تشير إلى أن إصابة الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، وخاصة من APAP، هي سبب رئيسي لـ ALI. يؤكد النص على الحاجة إلى دراسات قبل سريرية قوية لتحديد فعالية AAM، خاصة في سياق سمية APAP، التي لديها نماذج فئران موصوفة جيدًا. ويختتم بالإشارة إلى أنه بينما تظهر AAMs إمكانيات في الإعدادات قبل السريرية، فإن ترجمة هذه النتائج إلى التجارب السريرية البشرية تظل ضرورية لتحديد سلامتها وفعاليتها في علاج ALI.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-024-03892-2
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39503878
Publication Date: 2024-11-06
Author(s): Chris Humphries et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
The review highlights the urgent need for novel therapies in the treatment of acute liver injury (ALI), focusing on alternatively activated macrophages (AAMs) as a promising therapeutic option. AAMs, a specialized subtype of macrophages, play a crucial role in controlling and repairing liver injury. The authors summarize the current limited treatment options for ALI and present evidence from in vitro studies, pre-clinical animal studies, and human clinical trials supporting the potential benefits of AAMs, particularly in cases of acetaminophen toxicity. They identify key performance domains for AAMs in ALI treatment, emphasizing the importance of assessing safety and efficacy.
The conclusion underscores the rationale for testing allogeneic AAMs as a therapeutic product for acetaminophen-induced ALI in humans, citing a clear unmet medical need and a solid pre-clinical foundation for clinical trials. The authors note that existing data on autologous macrophage therapy indicates safety and efficacy, with ongoing studies aimed at confirming these findings. They outline the challenges and risks associated with AAM therapy, while also acknowledging advancements in regenerative medicine and regulatory frameworks that can help mitigate these issues. By clarifying the requirements for AAM treatment in ALI, the authors aim to identify knowledge gaps and encourage further research that could lead to new therapeutic options for this condition.
Introduction
Acute liver injury (ALI) arises from various etiologies, including toxins, drug overdoses (notably acetaminophen), viral infections, and autoimmune diseases, leading to hepatic necrosis, inflammation, and impaired immunity. If not addressed, ALI can progress to acute liver failure (ALF), which is associated with high mortality rates. Currently, there are no specific treatments for established ALI beyond supportive care, highlighting the urgent need for novel therapeutic strategies. This review focuses on the potential of macrophage therapy, particularly the role of alternatively activated macrophages (AAMs), in the management of ALI. AAMs, a distinct subtype of monocyte-derived macrophages, are implicated in controlling liver injury and facilitating repair processes.
The review examines evidence from laboratory studies to human trials, identifying ongoing clinical research and speculating on future applications of AAMs. AAMs are characterized by their anti-inflammatory properties and wound healing capabilities, often referred to as ‘M2a’ macrophages. However, challenges in classifying these cells due to variability in production methods and in vivo behavior complicate the interpretation of results across studies. The authors propose that AAM therapy represents a novel cytotherapeutic approach, differing from traditional small molecule or antibody therapies by enhancing the cellular mechanisms necessary to modify pathophysiological processes. Nonetheless, the translation of AAM therapies into clinical practice faces significant hurdles, including standardization of production pathways, staff expertise, and the development of robust methodologies to assess efficacy, pharmacokinetics, and pharmacodynamics.
Discussion
The discussion highlights the urgent need for novel treatments to prevent acute liver failure (ALF), emphasizing that all patients with ALF have likely experienced acute liver injury (ALI) as a precursor. Current management of ALF is primarily supportive, with orthotopic liver transplantation (OLT) being the only definitive treatment for those who do not recover. However, OLT is limited by donor availability and requires lifelong immunosuppression. The text notes a lack of effective cause-specific treatments for ALI that could prevent progression to ALF or reduce OLT necessity. Acetylcysteine, while effective in preventing ALI from acetaminophen (APAP) overdose, does not reverse established injury. The potential of alternatively activated macrophages (AAMs) is discussed, as they have shown promise in mouse models by transitioning the inflammatory environment of ALI to one conducive to resolution and repair.
The section also addresses the challenges in defining and identifying patient populations for research on AAMs, particularly in the context of ALI without ALF. Variability in clinical criteria for ALI complicates patient identification, although data suggest that drug-induced liver injury (DILI), especially from APAP, is a leading cause of ALI. The text underscores the need for robust preclinical studies to establish AAM efficacy, particularly in the context of APAP toxicity, which has well-characterized mouse models. It concludes by noting that while AAMs show potential in preclinical settings, translating these findings to human clinical trials remains essential to ascertain their safety and efficacy in treating ALI.